maksaentsyymien tulkinta ja maksan toimintakokeet

maksa-ja Sappitauti on tärkeä syy koirien ja kissojen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen ja voi olla diagnostinen haaste kahdesta pääsyystä. Ensinnäkin, potilaan signalment vaihtelee, koska maksasairaus ja toimintahäiriö voi esiintyä kissoilla ja koirilla iästä, sukupuoli, tai rotu (KS.tapaustutkimukset). Tästä huolimatta potilaan signalment voi joskus antaa tärkeitä vihjeitä, koska tietyt rodut ovat taudille alttiita; esimerkiksi, labradorinnoutajien ovat alttiita kupariin liittyvä krooninen hepatiitti. Toiseksi seerumin maksaentsyymien toimintaa esiintyy yleisesti pieneläinkäytännöissä, mutta ne eivät ole spesifisiä primaariseen maksasairauteen. Kuitenkin maksasairauksien, kuten kroonisen hepatiitin, alkuvaiheessa potilailla voi olla mitään tai vain hienovaraisia, epäspesifisiä kliinisiä oireita, kuten ajoittaista anoreksiaa tai letargiaa. Näillä potilailla lisääntynyt maksaentsyymiaktiivisuus voi olla ensimmäinen oire ongelmasta. Enemmän maksa-spesifisiä kliinisiä oireita, kuten ikterus, askites, turvotus, polyuria/polydipsia, ja maksan enkefalopatia, esiintyy yleensä myöhään taudin aikana, kun se on usein liian myöhäistä estää sen etenemistä. Siksi maksasairauden varhainen diagnosointi perustuu usein seerumin biokemialliseen testaukseen, mikä voi vaatia lisää diagnostiikkaa, mukaan lukien maksan toimintakokeet. Tässä artikkelissa tarkastellaan seerumin maksaentsyymien aktiivisuuden ja maksan toimintakokeiden tulkintaa ja rajoituksia.

Tausta

maksalla on monenlaisia metabolisia toimintoja (kohta 1). Koska nämä erilaiset metaboliset roolit, maksan toimintahäiriö liittyy erilaisia jälkiseurauksia ja klinikopatologisia poikkeavuuksia.

maksa on sikäli ainutlaatuinen, että se saa suuren osan verenkierrosta (75%) portaalilaskimojärjestelmästä, joka tyhjentää vatsan elimet, kuten ruoansulatuskanavan, pernan ja haiman.1,2 tämä tarkoittaa, että haima-ja suolistosairaudet voivat toissijaisesti vaikuttaa maksaan. Maksa myös metabolizes ja / tai erittää erilaisia eksogeenisia aineita (eli lääkkeitä ja myrkkyjä), jotka voivat aiheuttaa sekundaarisen maksavaurion.

maksan ENTSYMOLOGIA

seerumin maksaentsyymit ovat herkkiä, mutta eivät välttämättä spesifisiä primaarisen maksa-ja sappitaudin markkereita. Ne eivät ole suoria maksan toiminnan merkkiaineita. Alaniiniaminotransferaasi (alat) ja aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ovat maksasoluvaurion markkereita, kun taas alkalinen fosfataasi (ALP) ja gammaglutamyylitransferaasi (GGT) ovat kolestaasin markkereita.3 Jokainen yksittäinen entsyymi voi antaa tietoa siitä, onko maksasairaus on läsnä ja voi antaa vihjeitä siitä, todennäköisin erotusdiagnoosin.

alaniiniaminotransferaasi

ALAT on sytoplasmaentsyymi, jota esiintyy pääasiassa maksasoluissa. Sitä on kuitenkin myös muissa soluissa, kuten luurankolihaksissa, munuaisissa ja punasoluissa, pienempiä määriä. Alat vapautuu verenkiertoon, kun on maksasolunekroosia tai lisääntynyt solukalvon läpäisevyys ja on siksi herkkä maksasoluvaurion merkkiaine. ALAT on maksaentsyymeistä maksaspesifisin, mutta joskus vaikea lihasvaurio tai ex vivo hemolyysi voivat lisätä alat-aktiivisuutta.4 kreatiinikinaasiaktiivisuuden samanaikainen arviointi voi auttaa erottamaan lihassairaudet ja maksasairaudet toisistaan, koska kreatiinikinaasiaktiivisuuden odotetaan lisääntyvän lihasvaurioiden yhteydessä. Alat-aktiivisuus voi myös lisääntyä potilailla, joilla on ekstrahepaattisia sairauksia, jotka vaikuttavat toissijaisesti maksaan (esim.kissan kilpirauhasen liikatoiminta). ALAT-arvon puoliintumisajan on raportoitu olevan koirilla noin 60 tuntia ja kissoilla 3, 5 tuntia.3 nämä suhteellisen lyhyet puoliintumisajat ovat hyödyllisiä seurattaessa toipumista akuutin maksavaurion jälkeen. Taulukossa 1 luetellut olosuhteet voivat lisätä alat-aktiivisuutta.

aspartaattiaminotransferaasi

ASAT on maksasoluissa ja muissa soluissa esiintyvä sytoplasmainen ja mitokondriaalinen entsyymi. Palautuva tai peruuttamaton vaurio maksassa aiheuttaa sytoplasmaisen ASAT: n vapautumista; kuitenkin vain peruuttamaton vaurio solulle aiheuttaa mitokondrioiden ASAT: n vapautumista. Näitä kahta ASAT-lähdettä ei voida erottaa toisistaan mittaamalla seerumin ASAT-aktiivisuutta rutiininomaisella biokemian paneelilla.

ASAT-aktiivisuuden nousu on yleensä samansuuntainen ALAT-arvon kanssa. ASAT on kuitenkin vähemmän spesifinen maksavaurion suhteen kuin alat, koska ASAT: n aktiivisuuden lisääntyminen voi johtua myös sydän-tai luustovauriosta 4 tai ex vivo hemolyysistä. ASAT: n puoliintumisaika on koirilla noin 22 tuntia ja kissoilla 80 minuuttia.3 lyhyempi puoliintumisaika alat-arvoon verrattuna tarkoittaa, että ASAT-aktiivisuus vähenee ja palautuu normaaliksi ennen alat-arvoa potilailla, joilla on akuutti maksavaurio. Taulukossa 1 luetellut olosuhteet voivat lisätä ASAT-aktiivisuutta.

alkalinen fosfataasi

ALP on maksasoluissa esiintyvä entsyymi, joka linjaa sapen kanalisyyliä. Se vapautuu verenkiertoon intra – tai ekstrahepaattisen kolestaasin aikana. Tämä entsyymi on herkkä hepatobiliaariselle taudille koirilla (80%), mutta koska luun ja glukokortikoidien indusoimat isoentsyymit voivat vaikuttaa seerumin ALP-aktiivisuuteen, sen spesifisyys on alhainen (51%).Alle 1-vuotiaista koirista 71%: lla ALP-aktiivisuus on >150 U/L. 6 Luualp voi myös olla kohonnut potilailla, joilla on osteomyeliitti tai osteosarkooma. Hyperadrenokortisismia sairastavilla koirilla ja glukokortikoideja saavilla koirilla voidaan olettaa olevan lisääntynyt ALP-aktiivisuus glukokortikoidien aiheuttaman isoentsyymin vuoksi. Taulukossa 1 luetellut olosuhteet voivat lisätä ALPIINISTA aktiivisuutta.

ALP: n voimakkainta aktiivisuutta on raportoitu muun muassa kolestaasin, steroidihappopatian, kroonisen hepatiitin ja maksanekroosin yhteydessä.7 Tämä kudoksen spesifisyyden puute voi vaikeuttaa ALP: n aktiivisuuden lisääntymistä. ALP: n puoliintumisaika koirilla on noin 70 tuntia ja kissoilla 6 tuntia.3 kissoilla, joilta puuttuu glukokortikoidien indusoima isoentsyymi, jonka puoliintumisaika on lyhyempi, seerumin ALP-aktiivisuuden lisääntyminen on spesifisempää hepatobiliaariseen sairauteen kuin koirilla ja yleensä kliinisesti merkittävää.

Gammaglutamyylitransferaasi

GGT liittyy maksasolujen solukalvoihin, jotka muodostavat sapen kanalisyylin ja sappitiet, sekä periportaalisiin maksasoluihin. Se on merkki intrahepaattisesta (esim.kissan maksan lipidoosi) tai ekstrahepaattisesta (esim. sappitiehyen tukkeuma) kolestaasista. Koirilla, se on suurempi spesifisyys (87%) ja pienempi herkkyys (50%) hepatobiliaarinen sairaus verrattuna ALP.7 yleensä GGT on herkempi kissan hepatobiliaarisen sairauden merkkiaine kuin ALP. Kissan maksan lipidoosia sairastavilla kissoilla GGT on kuitenkin yleensä vain lievästi koholla.Kissoilla tai koirilla ei ole tehty lopullisia tutkimuksia GGT: n puoliintumisajan määrittämiseksi. Seerumin GGT-ja ALP-aktiivisuus vähenevät kuitenkin maksavaurion jälkeen samaa tahtia koirilla, mikä viittaa siihen, että niillä on samanlainen puoliintumisaika.9

maksaentsyymiarvojen kohoamisen tulkitseminen

maksasoluja vaurioittavien entsyymiaktiivisuuden lisääntymisen aste voi auttaa taudin vaikeusastetta seuraavilla5:

• lievä: 2-3 – kertainen aktiivisuuden nousu
• kohtalainen: 5-10-kertainen aktiivisuuden nousu
• huomattava: >10-kertainen aktiivisuuden nousu

Tämä pätee koirilla ja kissoilla portosystemic vaihtotyö ja koirat loppuvaiheen krooninen hepatiitti, jossa maksasolut korvataan sidekudos. Siksi maksaentsyymien nousua on tulkittava varoen.

koska maksassa on suuri uusiutumiskyky, ei myöskään maksaentsyymien nousua pitäisi käyttää ennusteen osoittamiseen. Esimerkiksi koira, jolla on akuutti maksavaurio, voi olla voimakkaasti kohonnut seerumin ALAT-aktiivisuus, mutta voi silti tehdä täyden toipumisen. Maksaentsyymien toiminnan pitkittäisseurannasta voi olla apua taudin kroonisuuden määrittämisessä ja taudin etenemisen ja/tai hoitovasteen seurannassa.

arvioitaessa maksaentsyymiarvoja on tärkeää selvittää, minkälaista nousua esiintyy (ts.maksasoluvaurio vs. kolestaasi). Suhteellisesti suurempi alat-ja ASAT-aktiivisuuden nousu viittaa maksasoluvaurioihin, kun taas suurempi Alp-ja GGT-aktiivisuuden lisääntyminen viittaa kolestaasiin, joka voi olla intrahepaattinen tai ekstrahepaattinen. Määrittäminen kuvio voi auttaa kaventamaan erotusdiagnoosin. Kuitenkin jotkut maksasairaudet voivat näyttää sekoitettu kuvio (esim, kolangiitti, fenobarbitaali hepatopatia).

maksan toimintakokeet

rutiininomainen biokemiallinen testaus voi antaa kliinikoille tietoa monista maksan toiminnoista. Laatikko 2 esittää yleisiä epänormaaleja tuloksia biokemiallisista testeistä, joilla voi olla maksaan liittyviä syitä, sekä tärkeitä erotusdiagnooseja, jotka on otettava huomioon näissä testituloksissa. Maksan toimintakyvyn vuoksi nämä testit eivät kuitenkaan ole herkkiä maksan vajaatoiminnalle. Poikkeavia tuloksia voivat aiheuttaa myös muut olosuhteet, jolloin myös spesifisyys puuttuu.

on tärkeää, että kliinikot eivät ainoastaan etsi analyyttejä, joiden on ilmoitettu olevan niiden vertailuvälien ulkopuolella, vaan myös tarkastelevat niiden todellisia arvoja. Esimerkiksi seerumin albumiinin, kolesterolin ja veren ureatypen (bun) pitoisuudet kohti viiteajankohdan alarajaa viittaavat maksan vajaatoimintaan tai portosystemiseen vaihtoon. Näiden arvojen kehityksen seuranta ajan mittaan voi myös olla informatiivista.

biokemiallisten testien vähäisen herkkyyden ja spesifisyyden vuoksi potilaat, joilla on todettu tai epäilty maksasairaus, tarvitsevat joskus ylimääräisiä maksan toimintakokeita, jotta he voisivat paremmin kuvata sairauttaan.

seerumin sappihapot

seerumin sappihappojen kokonaispitoisuuksien mittaaminen auttaa portosysteemistä poikkeavien potilaiden diagnosoinnissa ja maksan toiminnan arvioinnissa. SBA-mittauksen mahdollisia käyttöaiheita ovat:

• epäily portosysteemisestä vaihtelusta (esim. kouristukset, muut enkefalopatian merkit)
• jatkuvasti lisääntynyt maksaentsyymien aktiivisuus, erityisesti alat
• vaikea hypoalbuminemia (<2, 0 g/dL) koirilla
• selittämätön ammoniumuraatti urolitiasiitti
• Hyperbilirubinemia, kun hemolyysi ei olla ehdottomasti diagnosoitu/poissuljettu (melko harvinainen)

terveellä potilaalla SBA syntetisoidaan kolesterolista. Koirilla sappihapot konjugoidaan glysiiniksi tai tauriiniksi ja varastoidaan sappirakkoon, kun taas kissoilla ne konjugoituvat lähes yksinomaan tauriiniin.10 aterian jälkeen sappirakko supistuu kolekystokiniinin erityksen vuoksi, jolloin sappi tyhjenee pohjukaissuoleen. Sappihapot imeytyvät sykkyräsuoleen. Ne kulkeutuvat portaalikierron kautta maksaan, jossa ne imeytyvät uudelleen. Normaalisti tämä prosessi on noin 95% – 98% tehokas.

sappihappojen enterohepaattinen kiertokulku estyy koirilla, joilla ei ole sappinesteitä, ja potilailla, joilla on ileal-tauti tai joilla on ollut ileal-resektio, mikä aiheuttaa SBA-pitoisuuden alenemisen. Muita tiloja, jotka voivat pienentää SBA-pitoisuuksia, ovat ruuansulatuskanavan imeytymishäiriö ja mahalaukun motiliteetin väheneminen.2 syyt kohonneisiin SBA-kokonaispitoisuuksiin on lueteltu kehikossa 2. Sairaudet, jotka aiheuttavat intrahepaattinen kolestaasi (lipidoosi, diabetes, lymfooma, histoplasmoosi, kirroosi) tai ekstrahepaattinen kolestaasi (kolangiitti, sappitiehyeen karsinooma, maksa flukes, sappikivitauti, haimatulehdus) voi aiheuttaa vähentynyt sappihapon eritys, vaikka ei ole vähentynyt toiminnallinen maksan massa. Hyperbilirubinemiapotilailla, kun hemolyysi on suljettu pois, SBA: n mittaaminen ei ole indisoitu, koska niiden pitoisuus kasvaa ennustettavasti.

verrattuna plasman ammoniakkiin SBA on helppo mitata, eikä se vaadi erityistä näytteen käsittelyä. Pareittain annettavat preprandiaaliset ja 2 tunnin aterianjälkeiset SBA-mittaukset tehdään yleensä tämän testin herkkyyden lisäämiseksi (laatikko 3). Vaikka SBA mittaus on todennäköisesti paras testi maksan toimintaa ja portosystemic vaihtotyö koirilla ja kissoilla, kohonneet pitoisuudet eivät ole erityisiä yksittäisen hepatobiliaarinen sairaus. Siksi tämä testi voi olla hyödyllistä arvioida todennäköisyyttä hepatobiliaarinen sairaus; kuitenkin, se ei voi lopullisesti määrittää taustalla maksasairaus. Tämä testi ei myöskään anna todellista kvantitatiivista arviota maksan toiminnasta. Koska maksan varakapasiteettia, on mahdollista, että koirat, joilla on normaali SBA pitoisuudet on hepatobiliaarinen sairaus; siksi, tämä testi ei tule käyttää seuloa potilaiden hepatobiliaarinen sairaus. Kuitenkin, herkkyys SBA mittaus portosystemic shunts (synnynnäinen ja hankittu) on korkea ja yhdessä tutkimuksessa ilmoitettiin olevan 93% ja 100% koirille ja kissoille, joilla on synnynnäinen portosystemic shunt, vastaavasti.11

ammoniakin pitoisuus veressä

voi suurentua portosysteemisen vaihtelun, vaikean maksan vajaatoiminnan tai ureakierron entsyymin puutosten vuoksi (kohta 4).12 mahdollisia käyttöaiheita plasman ammoniakkimittaukselle ovat:

• epäily portosysteemisestä vaihtelusta
  (esim.kouristukset, muut enkefalopatian merkit)
• epäily ureakierron entsyymin puutoksesta
  (esim. kissa, jolla on kissan maksalipidoosi)
• selittämätön ammoniumuraatti urolitiasis

ammoniakkia tuottaa pääasiassa glutamiinin katabolia enterosyyttien ja bakteerien välityksellä urean ja proteiinien hajoaminen paksusuolessa. Siksi splanchnic-verenkierrosta tuleva veri on runsaasti ammoniakkia.13 maksa puhdistaa ammoniakin kahta reittiä pitkin: (1) ureakierto, joka muuttaa ammoniakin ureaksi ja (2) ammoniakin kulutus glutamiinisynteesin aikana maksasolujen avulla. Eläimillä, joilla on portosysteeminen vaihtelu tai vakava maksan toimintahäiriö, maksa ei pysty syntetisoimaan riittävästi glutamiinia tai ureaa, mikä johtaa hyperammonemiaan. Koska ammoniakki kulkee vapaasti kalvojen läpi, mukaan lukien veri–aivoeste, hyperammonemia edistää maksan enkefalopatian kliinisten oireiden kehittymistä.

ammoniakin Paastomittaus

Ammoniakkitestaus edellyttää heparinisoituja putkia, näytteen siirtämistä jäihin ja plasman kiireellistä erottamista, ja se suoritetaan ihanteellisesti 30 minuutin kuluessa näytteen ottamisesta. Nämä vaatimukset voivat vaikeuttaa tämän diagnostisen määrityksen suorittamista yksityisessä käytössä. Lisääntynyt seerumin ammoniakki on herkkä merkki synnynnäinen ja hankittu portosystemic shunts, raportoitu herkkyys 83% – 98%.11,14 kuitenkin ilman portosystemic vaihtotyö, ammoniakki ei ole herkkä testi maksasairaus.

ammoniakin Toleranssitesti

kun normaalille koiralle annetaan ammoniakkia suun kautta tai peräsuoleen, maksan on erotettava se tehokkaasti portaalikierrosta. Kuitenkin, koirat, joilla on portosystemic suntti tai vähentynyt maksan toiminnallinen massa voi purkaa ylimääräistä ammoniakkia, mikä johtaa liialliseen kasvuun plasman ammoniakkipitoisuus.

tämän testin pääasiallinen käyttöaihe on huoli maksan vajaatoiminnasta, jota rutiinilaboratoriokokeet eivät tue. Tämä testi on tarpeeton koirille lisääntynyt lähtötason ammoniakkia, lisäksi aiheuttaa riskin maksan enkefalopatia näillä potilailla. Suun ammoniakin antamisen haitat sisältyvät15:

• imeytyminen riippuu mahalaukun tyhjenemisestä.
• oksentelua voi esiintyä.
• se on potilaalle stressaavaa.
• ammoniumkloridin maku on epämiellyttävä.

peräsuolen ammoniakin sietotestissä vältetään nämä ongelmat (kohta 5).16 emme kuitenkaan rutiininomaisesti tee joko testiä koirilla tai kissoilla.

aterian jälkeinen laskimoiden ammoniakin Sietokoe

aterian jälkeinen ammoniakin sietokoe sisältää samanlaisen menettelyn kuin suun tai peräsuolen ammoniakin sietokoe, paitsi että pilkottu ruoka altistaa ammoniakille ja suun kautta annon haitat vältetään. Potilaalle syötetään kaupallinen ruokavalio, joka sisältää noin 30% proteiinia, jotta saadaan 33 kcal/kg, ja verinäyte otetaan 6 tunnin kuluttua ruokinnasta. Tällä testillä ilmoitettiin olevan 91-prosenttinen herkkyys portosysteemisen vaihtelun havaitsemiseen, mutta koska portosysteemisiä vaihtoja ei ole, se ei ole yhtä herkkä maksan vajaatoiminnan havaitsemiseen.17

proteiini C

proteiini C on maksan tuottama antikoagulanttiproteiini. Proteiini C: n mittauksella saadaan tietoa maksan toiminnasta ja perfuusiosta. Eräässä tutkimuksessa, 18 koirat synnynnäinen ja hankittu portosystemic shunts, maksan vajaatoiminta, ja krooninen hepatiitti oli vähentynyt proteiini C, joka erottaa heidät koirista mikrovaskulaarinen dysplasia (porttilaskimo hypoplasia) ja ilman hepatobiliaarinen sairaus. Käytön cutoff arvo 70% aktiivisuus, proteiini C voisi erottaa koirat synnynnäinen portosystemic suntti kuin mikrovaskulaarisen dysplasia kanssa herkkyys 93% ja spesifisyys 88%.

päätelmät

Maksaentsyymiaktiivisuuden lisääntyminen ovat yleisiä tuloksia pieneläinkäytössä ja voivat viitata maksasairauksiin, kuten maksasoluvaurioihin, kolestaasiin tai molempiin. Maksaentsyymit, erityisesti ALP, eivät ole spesifisiä primaariseen maksasairauteen. Niiden kliinisen merkityksen arvioimiseksi on harkittava aikaisemman hoidon, kliinisten oireiden, fyysisen tutkimuksen, diagnostisen kuvantamisen ja muiden maksan toimintakokeiden tulosten yhdistelmää. Muutokset, kuten hypokolesterolemia tai hypoalbuminemia, voivat viitata maksan toimintahäiriöön. SBA-tai ammoniakkipitoisuuksien mittaaminen antaa tarkemman arvion maksan toiminnasta, mutta on tärkeää olla tietoinen siitä, että potilailla, joilla on normaalit maksan toimintakokeiden tulokset, voi silti olla maksasairaus. Vaikka nämä laboratoriokokeet on tärkeä rooli diagnosoinnissa koiran ja kissan maksasairaus, lopullinen diagnoosi edellyttää yleensä yhdistelmä diagnostisen kuvantamisen ja sytologisen tai histologisen arvioinnin maksakudoksen.