Tests d’interprétation des enzymes Hépatiques et de la Fonction Hépatique

La maladie hépatobiliaire est une cause importante de morbidité et de mortalité chez le chien et le chat et peut présenter un défi diagnostique pour deux raisons principales. Premièrement, le signal du patient varie car une maladie et un dysfonctionnement du foie peuvent survenir chez les chats et les chiens de tout âge, sexe ou race (voir Études de cas). Malgré cela, le signal du patient peut parfois donner des indices importants parce que certaines races ont des prédispositions à la maladie; par exemple, les Labrador retrievers sont prédisposés à l’hépatite chronique associée au cuivre. Deuxièmement, des élévations des activités enzymatiques sériques du foie sont couramment rencontrées chez les petits animaux, mais ne sont pas spécifiques à la maladie hépatique primaire. Cependant, au début des maladies du foie, telles que l’hépatite chronique, les patients peuvent ne présenter aucun ou seulement des signes cliniques subtils et non spécifiques, tels que l’anorexie intermittente ou la léthargie. Chez ces patients, une activité accrue des enzymes hépatiques peut être le premier indicateur d’un problème. Des signes cliniques plus spécifiques au foie, tels que l’ictère, l’ascite, l’œdème, la polyurie / polydipsie et l’encéphalopathie hépatique, ont tendance à survenir tardivement au cours de la maladie, alors qu’il est souvent trop tard pour empêcher sa progression. Par conséquent, le diagnostic précoce de la maladie du foie repose souvent sur des tests biochimiques sériques, ce qui peut inciter à d’autres diagnostics, y compris des tests de la fonction hépatique. Cet article examine l’interprétation et les limites de l’activité enzymatique sérique du foie et des tests de la fonction hépatique.

CONTEXTE

Le foie a une grande variété de fonctions métaboliques (Encadré 1). En raison de ces divers rôles métaboliques, la dysfonction hépatique est associée à une variété de séquelles et d’anomalies clinicopathologiques.

Le foie est unique en ce sens qu’il reçoit une grande partie de son apport sanguin (75%) du système veineux portail, qui draine les organes abdominaux, tels que le tractus gastro-intestinal (GI), la rate et le pancréas.1,2 Cela signifie que les maladies du pancréas et du tractus gastro-intestinal peuvent affecter secondairement le foie. Le foie métabolise et / ou excrète également une variété de substances exogènes (c.-à-d. des médicaments et des toxines) qui peuvent causer des lésions hépatiques secondaires.

ENZYMOLOGIE HÉPATIQUE

Les enzymes hépatiques sériques sont des marqueurs sensibles mais pas nécessairement spécifiques de la maladie hépatobiliaire primitive. Ce ne sont pas des marqueurs directs de la fonction hépatique. L’alanine aminotransférase (ALT) et l’aspartate aminotransférase (AST) sont des marqueurs de dommages hépatocellulaires, tandis que la phosphatase alcaline (ALP) et la gamma-glutamyltransférase (GGT) sont des marqueurs de cholestase.3 Chaque enzyme individuelle peut fournir des informations sur la présence ou non d’une maladie du foie et peut fournir des indices sur le diagnostic différentiel le plus probable.

L’alanine aminotransférase

L’ALT est une enzyme cytoplasmique présente principalement dans les hépatocytes. Cependant, il se trouve également dans d’autres cellules, telles que les muscles squelettiques, les rénaux et les globules rouges, en plus petites quantités. L’ALAT est libéré dans la circulation lorsqu’il y a nécrose des hépatocytes ou augmentation de la perméabilité de la membrane cellulaire et est donc un marqueur sensible des lésions hépatocellulaires. L’ALT est la plus spécifique du foie des enzymes hépatiques, mais des lésions musculaires parfois graves ou une hémolyse ex vivo peuvent augmenter l’activité de l’ALT.4 Une évaluation simultanée de l’activité de la créatine kinase peut aider à faire la distinction entre une maladie musculaire et une maladie hépatique, car l’activité de la créatine kinase devrait augmenter avec les lésions musculaires. L’activité ALT peut également être augmentée chez les patients atteints de maladies extrahépatiques qui affectent secondairement le foie (par exemple, l’hyperthyroïdie féline). La demi-vie rapportée de l’ALAT a été rapportée à environ 60 heures chez le chien et 3,5 heures chez le chat.3 Ces demi-vies relativement courtes sont utiles lors du suivi de la récupération après une lésion hépatique aiguë. Les conditions qui peuvent entraîner une augmentation de l’activité des ALT comprennent celles énumérées dans le tableau 1.

L’aspartate aminotransférase

AST est une enzyme cytoplasmique et mitochondriale présente dans les hépatocytes et d’autres cellules. Des dommages réversibles ou irréversibles au foie provoquent la libération de l’AST cytoplasmique; cependant, seuls des dommages irréversibles à la cellule provoqueront la libération de l’AST mitochondriale. Ces deux sources d’AST ne sont pas distinguables en mesurant l’activité des AST sériques sur un panel de biochimie de routine.

Les augmentations de l’activité AST sont généralement parallèles à celles de l’ALT. Cependant, l’AST est moins spécifique pour les lésions hépatiques que l’ALAT, car l’augmentation de l’activité de l’AST peut également être due à une lésion cardiaque ou musculaire squelettique4 ou à une hémolyse ex vivo. La demi-vie de l’AST est d’environ 22 heures chez le chien et 80 minutes chez le chat.3 La demi-vie plus courte par rapport à l’ALAT signifie que l’activité de l’AST diminue et revient à la normale avant celle de l’ALAT chez les patients présentant une lésion hépatique aiguë. Les conditions qui peuvent entraîner une augmentation de l’activité AST sont celles énumérées au tableau 1.

La phosphatase alcaline

L’ALP est une enzyme présente dans les hépatocytes qui tapissent les canalicules biliaires. Il est libéré dans la circulation pendant la cholestase intra- ou extrahépatique. Cette enzyme est sensible à la maladie hépatobiliaire chez le chien (80%), mais en raison des contributions possibles des isoenzymes induites par les os et les glucocorticoïdes à l’activité sérique de l’ALP, sa spécificité est faible (51%).5 Chez les jeunes animaux en croissance, l’activité de l’ALPE est normalement augmentée en raison de l’isoenzyme osseuse, 71% des chiens de moins de 1 an ayant une activité de l’ALPE > 150 U / L.6 L’ALPE osseuse peut également être élevée chez les patients atteints d’ostéomyélite ou d’ostéosarcome. On peut s’attendre à ce que les chiens atteints d’hyperadrénocorticisme et ceux recevant des glucocorticoïdes aient une activité accrue de l’ALP en raison de l’isoenzyme induite par les glucocorticoïdes. Les conditions qui peuvent entraîner une augmentation de l’activité de l’ALP sont celles énumérées au tableau 1.

Les activités les plus élevées de l’ALP ont été rapportées avec des affections telles que la cholestase, l’hépatopathie stéroïdienne, l’hépatite chronique et la nécrose hépatique.7 Ce manque de spécificité tissulaire peut rendre l’augmentation de l’activité de l’ALP difficile à interpréter. La demi-vie de l’ALP est d’environ 70 heures chez le chien et de 6 heures chez le chat.3 Chez les chats, qui n’ont pas l’isoenzyme induite par les glucocorticoïdes avec une demi-vie plus courte, les augmentations de l’activité sérique de l’ALP sont plus spécifiques à la maladie hépatobiliaire que chez les chiens et sont généralement pertinentes sur le plan clinique.

Gamma-Glutamyltransférase

GGT est associée aux membranes cellulaires des hépatocytes qui forment les canalicules biliaires et les voies biliaires, ainsi qu’aux hépatocytes périportaux. C’est un marqueur de cholestase intrahépatique (par exemple, lipidose hépatique féline) ou extrahépatique (par exemple, obstruction des voies biliaires). Chez le chien, il a une spécificité plus élevée (87%) et une sensibilité plus faible (50%) pour la maladie hépatobiliaire par rapport à l’ALP.7 En général, la GGT est un marqueur plus sensible de la maladie hépatobiliaire féline que l’ALP. Cependant, chez les chats atteints de lipidose hépatique féline, la GGT n’est généralement que légèrement élevée.8 Aucune étude définitive déterminant la demi-vie de la GGT n’a été réalisée chez le chat ou le chien. Cependant, les activités sériques de GGT et d’ALP diminuent après une lésion hépatique à un rythme similaire chez les chiens, ce qui suggère qu’ils ont une demi-vie similaire.9

Interprétation des élévations des enzymes hépatiques

Le degré d’augmentation des activités enzymatiques des dommages hépatocellulaires peut aider à stratifier la gravité de la maladie comme suit5:

• Légère: élévation de l’activité de 2 à 3 fois
• Modérée: élévation de l’activité de 5 à 10 fois
• Marquée: > Élévation de 10 fois

Cependant, de telles augmentations ne sont pas toujours corrélées à la gravité de la maladie. Cela est vrai chez les chiens et les chats atteints de shunt portosystémique et les chiens atteints d’hépatite chronique terminale, dans laquelle les hépatocytes sont remplacés par du tissu fibreux. Par conséquent, le degré d’augmentation des enzymes hépatiques doit être interprété avec prudence.

Comme le foie a une grande capacité de régénération, le degré d’élévation de l’enzyme hépatique ne doit pas non plus être utilisé pour indiquer le pronostic. Par exemple, un chien souffrant d’une lésion hépatique aiguë peut avoir une augmentation sévère de l’activité des ALT sériques, mais peut tout de même se rétablir complètement. Les tendances de la surveillance longitudinale des activités des enzymes hépatiques peuvent aider à déterminer la chronicité et à surveiller la progression de la maladie et / ou la réponse au traitement.

Lors de l’évaluation des enzymes hépatiques, il est important de déterminer quel type de modèle d’élévation est présent (c.-à-d. dommages hépatocellulaires par rapport à la cholestase). Une augmentation relativement plus importante de l’activité ALAT et AST indique des dommages hépatocellulaires, tandis qu’une augmentation plus importante de l’activité ALP et GGT indique une cholestase, qui pourrait être intrahépatique ou extrahépatique. L’établissement du schéma peut aider à affiner le diagnostic différentiel. Cependant, certaines maladies du foie peuvent présenter un schéma mixte (par exemple, cholangite, hépatopathie phénobarbitale).

TESTS DE LA FONCTION HÉPATIQUE

Les tests biochimiques de routine peuvent donner aux cliniciens un aperçu de nombreuses fonctions hépatiques. L’encadré 2 présente les résultats anormaux courants des tests biochimiques qui peuvent avoir des causes liées au foie ainsi que les diagnostics différentiels importants à prendre en compte pour ces résultats. Cependant, en raison de la capacité de réserve fonctionnelle du foie, ces tests ne sont pas sensibles à l’insuffisance hépatique. Des résultats anormaux peuvent également être causés par d’autres conditions et donc manquer de spécificité.

Il est important pour les cliniciens non seulement de rechercher des analytes marqués comme étant en dehors de leurs intervalles de référence respectifs, mais également de regarder leurs valeurs réelles. Par exemple, des concentrations d’albumine sérique, de cholestérol et d’azote uréique sanguin vers la limite inférieure de l’intervalle de référence suggèrent une insuffisance hépatique ou un shunt portosystémique. Le suivi des tendances de ces valeurs au fil du temps peut également être informatif.

En raison de la sensibilité et de la spécificité limitées des tests biochimiques, les patients atteints d’une maladie hépatique confirmée ou suspectée nécessitent parfois des tests supplémentaires de la fonction hépatique pour mieux caractériser leur maladie.

Acides biliaires sériques

La mesure des concentrations totales d’acides biliaires sériques (SBA) aide au diagnostic des patients présentant des shunts portosystémiques et à l’évaluation de la fonction hépatique. Les indications potentielles pour la mesure du SBA comprennent:

• Suspicion de shunt portosystémique (par exemple, convulsions, autres signes d’encéphalopathie)
• Augmentation persistante des activités enzymatiques hépatiques, en particulier ALT
• hypoalbuminémie sévère (< 2,0 g / dL) chez le chien
• Urate d’ammonium inexpliqué lithiase urinaire
• Hyperbilirubinémie lorsque l’hémolyse ne peut pas être diagnostiquée / exclue définitivement (peu fréquent)

Chez un patient en bonne santé, les SBA sont synthétisés à partir du cholestérol. Chez le chien, les acides biliaires sont conjugués à la glycine ou à la taurine, puis stockés dans la vésicule biliaire, tandis que chez le chat, ils sont conjugués presque exclusivement à la taurine.10 Après un repas, la vésicule biliaire se contracte à cause de la sécrétion de cholécystokinine, vidant la bile dans le duodénum. Les acides biliaires sont absorbés dans l’iléon. Ils sont transportés via la circulation portale vers le foie, où ils sont ensuite réabsorbés. Normalement, ce processus est efficace d’environ 95% à 98%.

La recirculation entérohépatique des acides biliaires est entravée chez les chiens sans vésicules biliaires et les patients atteints de maladie iléale ou ayant eu une résection iléale, entraînant une diminution de la concentration de SBA. D’autres conditions pouvant entraîner une diminution des concentrations de SBA comprennent la malabsorption gastro-intestinale et une diminution de la motilité gastrique.2 Les causes de l’augmentation des concentrations totales de SBA sont énumérées dans l’encadré 2. Les maladies qui provoquent une cholestase intrahépatique (lipidose, diabète sucré, lymphome, histoplasmose, cirrhose) ou une cholestase extrahépatique (cholangite, carcinome des voies biliaires, douves hépatiques, lithiase biliaire, pancréatite) peuvent entraîner une diminution de l’excrétion des acides biliaires, malgré l’absence de diminution de la masse hépatique fonctionnelle. Chez les patients atteints d’hyperbilirubinémie, une fois l’hémolyse exclue, la mesure de la SBA n’est pas indiquée car leur concentration sera augmentée de manière prévisible.

Par rapport à l’ammoniac plasmatique, les SBA sont faciles à mesurer et ne nécessitent pas de manipulation spéciale des échantillons. Des mesures SBA appariées préprandiales et postprandiales de 2 heures sont généralement effectuées pour augmenter la sensibilité de ce test (encadré 3). Bien que la mesure de la SBA soit sans doute le meilleur test de la fonction hépatique et du shunt portosystémique chez le chien et le chat, les concentrations accrues ne sont spécifiques à aucune maladie hépatobiliaire unique. Par conséquent, ce test peut être utile pour évaluer la probabilité d’une maladie hépatobiliaire; cependant, il ne peut pas déterminer définitivement la maladie hépatique sous-jacente. De plus, ce test ne fournit pas une évaluation véritablement quantitative de la fonction hépatique. En raison de la capacité de réserve hépatique, il est possible que les chiens présentant des concentrations normales de SBA présentent une maladie hépatobiliaire; par conséquent, ce test ne doit pas être utilisé pour dépister la maladie hépatobiliaire chez les patients. Cependant, la sensibilité de la mesure SBA pour les shunts portosystémiques (congénitaux et acquis) est élevée et dans une étude a été rapportée à 93% et 100% pour les chiens et les chats présentant un shunt portosystémique congénital, respectivement.11

Ammoniac

La concentration d’ammoniac dans le sang peut être augmentée en raison d’un shunt portosystémique, d’une insuffisance hépatique sévère ou de déficiences enzymatiques du cycle de l’urée (Encadré 4).12 Les indications potentielles pour la mesure de l’ammoniac plasmatique comprennent:

• Suspicion de shunt portosystémique
  (par exemple, convulsions, autres signes d’encéphalopathie)
• Suspicion de déficit enzymatique du cycle de l’urée
  (par exemple, chat atteint de lipidose hépatique féline)
• Urate d’ammonium inexpliqué lithiase urinaire

L’ammoniac est principalement produit par catabolisme de la glutamine par les entérocytes et dégradation bactérienne de l’urée et des protéines dans le gros intestin. Par conséquent, le sang provenant de la circulation splanchnique est riche en ammoniac.13 Le foie détoxifie l’ammoniac par deux voies: (1) le cycle de l’urée, qui convertit l’ammoniac en urée et (2) la consommation d’ammoniac lors de la synthèse de la glutamine par les hépatocytes. Chez les animaux présentant un shunt portosystémique ou un dysfonctionnement hépatique sévère, le foie est incapable de synthétiser suffisamment de glutamine ou d’urée, entraînant une hyperammonémie. Parce que l’ammoniac traverse librement les membranes, y compris la barrière hémato–encéphalique, l’hyperammonémie contribue au développement de signes cliniques d’encéphalopathie hépatique.

Mesure de l’ammoniac à jeun

L’analyse de l’ammoniac nécessite des tubes héparinés, le transfert de l’échantillon sur de la glace et une séparation urgente du plasma et est idéalement effectuée dans les 30 minutes suivant le prélèvement de l’échantillon. Ces exigences peuvent rendre ce test de diagnostic difficile à réaliser en pratique privée. L’augmentation de l’ammoniac sérique est un marqueur sensible des shunts portosystémiques congénitaux et acquis, avec une sensibilité rapportée de 83% à 98%.11,14 Cependant, en l’absence de shunt portosystémique, l’ammoniac n’est pas un test sensible de la maladie du foie.

Test de tolérance à l’ammoniac

Lorsque l’ammoniac est administré par voie orale ou rectale à un chien normal, il doit être efficacement extrait de la circulation portale par le foie. Cependant, les chiens présentant un shunt portosystémique ou une diminution de la masse fonctionnelle hépatique ne peuvent pas extraire l’ammoniac supplémentaire, ce qui entraîne une augmentation excessive de la concentration plasmatique d’ammoniac.

La principale indication de ce test est l’insuffisance hépatique qui n’est pas corroborée par les tests de laboratoire de routine. Ce test n’est pas nécessaire pour les chiens présentant une augmentation de l’ammoniac de base, en plus de présenter un risque d’encéphalopathie hépatique chez ces patients. Les inconvénients de l’administration orale d’ammoniac comprennent15:

• L’absorption dépend de la vidange gastrique.
• Des vomissements peuvent survenir.
• C’est stressant pour le patient.
• Le goût du chlorure d’ammonium est désagréable.

Le test de tolérance rectale à l’ammoniac évite ces problèmes (Encadré 5).16 Cependant, nous n’effectuons pas systématiquement de test chez le chien ou le chat.

Test de tolérance à l’ammoniac veineux postprandial

Le test de tolérance à l’ammoniac postprandial implique une procédure similaire à celle du test de tolérance à l’ammoniac oral ou rectal, sauf que les aliments digérés posent le problème de l’ammoniac et que les inconvénients de l’administration orale sont évités. Le patient reçoit un régime alimentaire commercial contenant environ 30% de protéines pour fournir 33 kcal / kg, et un échantillon de sang est prélevé 6 heures après l’alimentation. Il a été rapporté que ce test avait une sensibilité de 91% pour la détection du shuntage portosystémique, mais en l’absence de shunts portosystémiques, il n’est pas aussi sensible pour la détection de l’insuffisance hépatique.17

Protéine C

La protéine C est une protéine anticoagulante produite par le foie. La mesure de la protéine C fournit des informations sur la fonction hépatique et la perfusion. Dans une étude, 18 chiens présentant des shunts portosystémiques congénitaux et acquis, une insuffisance hépatique et une hépatite chronique présentaient une diminution des taux de protéine C, ce qui les distinguait des chiens atteints de dysplasie microvasculaire (hypoplasie de la veine porte) et de ceux sans maladie hépatobiliaire. Avec une valeur de coupure de 70% d’activité, la protéine C pourrait distinguer les chiens présentant un shunt portosystémique congénital de ceux présentant une dysplasie microvasculaire avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 88%.

CONCLUSIONS

L’augmentation des activités enzymatiques hépatiques est un résultat courant dans la pratique chez les petits animaux et peut suggérer des schémas de maladie du foie, y compris des lésions hépatocellulaires, une cholestase ou les deux. Les enzymes hépatiques, en particulier l’ALP, ne sont pas spécifiques de la maladie hépatique primaire. Pour évaluer leur signification clinique, une combinaison d’antécédents, de signes cliniques, d’examen physique, d’imagerie diagnostique et d’autres résultats de tests de la fonction hépatique doit être prise en compte. Des modifications telles qu’une hypocholestérolémie ou une hypoalbuminémie peuvent suggérer un dysfonctionnement hépatique. La mesure des concentrations de SBA ou d’ammoniac permet une évaluation plus précise de la fonction hépatique, mais il est important de savoir que les patients dont les résultats des tests de fonction hépatique sont normaux peuvent toujours souffrir d’une maladie du foie. Bien que ces tests de laboratoire jouent un rôle important dans le diagnostic des maladies hépatiques canines et félines, le diagnostic définitif nécessite généralement une combinaison d’imagerie diagnostique et d’évaluation cytologique ou histologique du tissu hépatique.