Im Mai 1981 verlor die Musikwelt eine Legende, als der Reggae-Künstler Bob Marley nach einem vierjährigen Kampf mit einem Melanom-Hautkrebs starb, der an seinem Zeh begann.
Dies mag seltsam erscheinen, da Melanome normalerweise mit heller Haut und UV-Strahlung der Sonne in Verbindung gebracht werden. Tatsächlich wurde bei Marley jedoch eine seltene, aber schnell wachsende Art von Hautkrebs diagnostiziert, die als akrales Melanom bekannt ist und nicht stark mit UV-Strahlung zusammenhängt.
Benannt nach ihrer Lokalisation – der unbehaarten Akralhaut an den Handflächen, Fußsohlen und unter den Nägeln – unterscheiden sich diese Tumoren stark von der Mehrzahl der Melanome, die anderswo auf den behaarten Hautpartien entstehen, die als ‚kutane‘ Melanome bekannt sind.
Es gibt ein paar andere ungewöhnliche Arten von Melanomen – okuläre (uveal) Melanome, die im Auge wachsen, und Schleimhautmelanome, die auf den schleimproduzierenden Oberflächen des Körpers beginnen, wie im Mund oder in der Nase. Diese sind auch viel seltener als kutane Melanome.
Was diese Tumore miteinander verbindet und sie alle zu Melanomen macht, ist, dass sie jeweils aus den pigmentproduzierenden Zellen der Haut, den Melanozyten, entstehen. Das von ihnen produzierte Pigment Melanin ist hauptsächlich für die Haut- und Haarfarbe verantwortlich und schützt uns vor UV-Strahlen der Sonne.
Aber während ihre biologischen Wurzeln die gleichen sein können, gibt es wichtige Unterschiede zwischen ihnen, die beeinflussen, wie sie wachsen und sich im Körper ausbreiten und wie sie auf die Behandlung ansprechen.
Um mehr über diese ungewöhnlichen Krebsarten herauszufinden – und herauszufinden, wie sie am besten behandelt werden können – haben sich unsere Forscher am Manchester Cancer Research Centre unter der Leitung von Professor Richard Marais mit der Welt der Genetik befasst.
Verschiedene Genfehler
Als Bob Marley in den 80er Jahren starb, schienen die genetischen Analysetechniken, die Professor Marais und seinem Team jetzt zur Verfügung standen, etwas aus der Zukunft zu sein.
Moderne Fortschritte in der Fähigkeit der Forscher, DNA zu analysieren oder zu sequenzieren, revolutionieren unser Verständnis vieler Krebsarten. Es ist jetzt möglich, alle genetischen Informationen in den Zellen eines Tumors (sein Genom) in wenigen Tagen zu ‚lesen‘ und den Katalog der Genfehler aufzudecken, die sie tragen.
Und in einem neuen Artikel, der in der Zeitschrift Pigment Cell & Melanoma Research veröffentlicht wurde, haben Professor Marais und sein Team die Genome von akralen Melanomproben von fünf Patienten detailliert untersucht. Sie schraubten dies auf Informationen von drei anderen akralen Melanomen, die sie zuvor analysiert hatten (insgesamt acht), und verglichen die Ergebnisse mit Daten von fünf Schleimhaut-, 12 Uveal- und 25 kutanen Melanomen.
Ihre Analyse ergab, dass sich die genetischen Fehler beim akralen Melanom stark von diesen anderen Hautkrebsarten unterscheiden.
Die DNA im kutanen Melanom ist durch Zehntausende von Tippfehlern im DNA–Code gekennzeichnet – einzelne einzelne Veränderungen, die um die DNA des Krebses verstreut sind. Im Gegensatz dazu hatten die meisten akralen Melanome weniger dieser genetischen Fehler mit einem Buchstaben. Stattdessen waren große DNA-Stücke abgebrochen und an anderer Stelle wieder angebracht worden – ein bisschen wie große Textabschnitte, die zufällig ausgeschnitten und in ein Dokument eingefügt wurden. Andere Abschnitte fehlten ganz.
Bei der Suche nach bestimmten Genen entdeckten die Forscher, dass diese Verzerrungen bei akralen Melanomen zu Mutationen bei mehreren der üblichen Verdächtigen führten, die auch mit anderen Krebsarten in Verbindung gebracht wurden. Dazu gehören Gene namens BRAF und KIT, von denen bereits bekannt ist, dass sie beim kutanen Melanom fehlerhaft sind.
Professor Marais und sein Team entdeckten auch eine Auswahl anderer fehlerhafter Gene in verschiedenen akralen Melanomproben, einschließlich Mutationen in Genen namens p53, PTEN, NRAS und APC – allesamt bekannte Schuldige, die dazu führen können, dass Zellen außer Kontrolle geraten und zu Krebs führen.
Also, was macht diese Tumore aus?
Was verursacht verschiedene Melanome?
Die Forscher entdeckten auch einige interessante Informationen über die möglichen Ursachen der verschiedenen Arten von Melanomen. Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass Krebs auf behaarter Haut die charakteristischen Merkmale von Schäden in ihrer DNA durch ultraviolette (UV) Strahlen von der Sonne oder Sonnenliegen tragen. Es ist auch aus großen Studien klar, dass UV ein Hauptrisikofaktor für diese Tumoren ist.
Aber obwohl Professor Marais und sein Team zuvor Beweise für diese Art von DNA-Schäden in einer Probe gefunden haben, die vor ein paar Jahren von einem Akralmelanompatienten genommen wurde, und in Zellen von Akralmelanomen, die im Labor gezüchtet wurden, hatten die Akraltumorproben in dieser neuesten Studie nicht die Kennzeichen von UV-Schäden. Dies deutet darauf hin, dass die UV-Exposition bei einigen Patienten eine Rolle spielen kann akrale Melanome, es ist kein wichtiger treibender Faktor.
Der andere interessante Befund aus ihrer Analyse ist, dass Akral- und Schleimhautmelanome in Bezug auf Menge und Art der genetischen Schädigung weitgehend ähnlich zu sein scheinen – beide haben weniger als kutane Melanome –, während Uvealmelanome wieder unterschiedlich sind. Diese Augenkrebsarten scheinen ein besonders geringes Maß an genetischem Chaos in sich zu haben, und die Fehler, die sie haben, stammen wahrscheinlich aus einer anderen Quelle.
Weg von ‚one size fits all‘
In der Welt der Musik würde es wahrscheinlich als zu simpel angesehen werden, alle Künstler unter einem Dach zu gruppieren. Selbst in der Reggae-basierten Musik, die von Marley und anderen Künstlern entwickelt wurde, gibt es eine Vielzahl von Genres, von Roots bis Rockern, von Dub bis Dancehall.
Wie wir bereits geschrieben haben, entfernen wir uns in der Welt der Krebsforschung und -therapie von einem einheitlichen Ansatz für die Behandlung der Krankheit und konzentrieren uns stattdessen auf das zugrunde liegende Erbgut der Krankheit eines einzelnen Patienten.
Diese Forschung und ähnliche Forschungen auf der ganzen Welt öffnen die ‚Black Box‘ von Krebs und fordern uns auf, neu zu denken. Das Verständnis der individuellen genetischen Fehler, die verschiedene Arten und Subtypen von Krebs antreiben, ist der Schlüssel zu einer effektiveren Behandlung in der Zukunft.
Insbesondere ist es wichtig, die spezifischen fehlerhaften Gene herauszufinden, die verschiedene Arten von Melanomen antreiben, um effektivere Wege zur Behandlung dieser aggressiven Krankheiten zu finden. Zum Beispiel zielt das Medikament Vemurafenib (auch bekannt als Zelboraf) auf Fehler im BRAF-Gen ab, und andere solche gen-zielgerichteten Therapien sind in der Entwicklung.
Aber das ist nicht ohne Herausforderungen. Wir finden jetzt heraus, dass die genetische Komplexität von Krebs im Körper eines Patienten und sogar innerhalb desselben Tumors variieren kann. Und diese Fehler können sich auch ändern und entwickeln, wenn die Krankheit wächst, was dazu beiträgt, Resistenzen gegen die Behandlung zu entwickeln.
Es gibt auch noch viel zu tun, um herauszufinden, wie man neue genetisch zielgerichtete Therapien am besten einsetzt, um das Überleben zu verbessern (etwas, das wir in unserer neuen Lungenmatrix-Studie zu tun beginnen). Und angesichts der jüngsten Schlagzeilen über die Kosten von Krebsmedikamenten ist dies eindeutig eine politische und finanzielle sowie eine wissenschaftliche Herausforderung.
Aber mit jeder neuen Forschungsarbeit erstellen wir eine wachsende Karte dieser komplexen Reihe von Krankheiten, die wir Krebs nennen. Und wir glauben, dass es uns zu neuen Heilmitteln führen wird, die für Patienten überall einen Unterschied machen können.
Kat