Interpretação de enzimas hepáticas e testes de função hepática

doença Hepatobiliar é uma causa importante de morbidade e mortalidade em cães e gatos e pode apresentar um diagnóstico desafio por duas razões principais. Primeiro, o sinal do paciente varia porque a doença hepática e a disfunção podem ocorrer em gatos e cães de qualquer idade, sexo ou raça (ver estudos de caso). Apesar disso, o sinal do paciente às vezes pode dar pistas importantes porque certas raças têm predisposições de doenças; por exemplo, Labrador retrievers estão predispostos à hepatite crônica associada ao cobre. Em segundo lugar, as elevações das atividades séricas das enzimas hepáticas são comumente encontradas na prática de pequenos animais, mas não são específicas para a doença hepática primária. No entanto, no início do curso de doenças hepáticas, como hepatite crônica, os pacientes podem não ter ou apenas sinais clínicos sutis e inespecíficos, como anorexia intermitente ou letargia. Nesses pacientes, o aumento das atividades das enzimas hepáticas pode ser o primeiro indicador de um problema. Mais sinais clínicos específicos do fígado, como icterícia, ascite, edema, poliúria/polidipsia e encefalopatia hepática, tendem a ocorrer tardiamente no curso da doença, quando muitas vezes é tarde demais para prevenir sua progressão. Portanto, o diagnóstico precoce da doença hepática geralmente depende de testes bioquímicos séricos, o que pode levar a diagnósticos adicionais, incluindo testes de função hepática. Este artigo analisa a interpretação e as limitações da atividade sérica das enzimas hepáticas e dos testes de função hepática.

FUNDO

O fígado tem uma grande variedade de funções metabólicas (Caixa 1). Devido a esses diversos papéis metabólicos, a disfunção hepática está associada a uma variedade de sequelas e anormalidades clinicopatológicas.

o fígado é único na medida em que recebe grande parte de seu suprimento de sangue (75%) do sistema venoso portal, que drena órgãos abdominais, como o trato gastrointestinal (GI), baço e pâncreas.1,2 isso significa que as doenças do pâncreas e do trato gastrointestinal podem afetar secundariamente o fígado. O fígado também metaboliza e / ou excreta uma variedade de substâncias exógenas (ou seja, drogas e toxinas) que podem causar lesão hepática secundária.

enzimologia hepática

as enzimas hepáticas séricas são marcadores sensíveis, mas não necessariamente específicos, da doença hepatobiliar primária. Eles não são marcadores diretos da função hepática. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) são marcadores de dano hepatocelular, enquanto fosfatase alcalina (ALP) e gama-glutamiltransferase (GGT) são marcadores de colestase.Cada enzima individual pode fornecer informações sobre se a doença hepática está presente e pode fornecer pistas sobre o diagnóstico diferencial mais provável.

alanina Aminotransferase

ALT é uma enzima citoplasmática encontrada principalmente em hepatócitos. No entanto, também é encontrado em outras células, como músculo esquelético, renal e glóbulos vermelhos, em quantidades menores. A ALT é liberada na circulação quando há necrose de hepatócitos ou aumento da permeabilidade da membrana celular e, portanto, é um marcador sensível de lesão hepatocelular. A ALT é a mais específica do fígado das enzimas hepáticas, mas ocasionalmente danos musculares graves ou hemólise ex vivo podem aumentar a atividade da ALT.4 a avaliação concomitante da atividade da creatina quinase pode ajudar a discriminar entre a doença muscular e a doença hepática, porque espera-se que a atividade da creatina quinase aumente com o dano muscular. A atividade da ALT também pode ser aumentada em pacientes com doenças extra-hepáticas que afetam secundariamente o fígado (por exemplo, hipertireoidismo felino). A semi-vida relatada de ALT foi de cerca de 60 horas em cães e 3,5 horas em Gatos.3 essas meias-vidas relativamente curtas são úteis ao monitorar a recuperação após lesão hepática aguda. As condições que podem causar um aumento na atividade ALT incluem as listadas na Tabela 1.

aspartato Aminotransferase

AST é uma enzima citoplasmática e mitocondrial encontrada em hepatócitos e outras células. Danos reversíveis ou irreversíveis ao fígado causam liberação da AST citoplasmática; no entanto, apenas danos irreversíveis à célula causarão liberação de AST mitocondrial. Essas duas fontes de AST não são distinguíveis pela medição da atividade sérica de AST em um painel de bioquímica de rotina.

aumentos na atividade AST geralmente paralelos aos de ALT. No entanto, a AST é menos específica para lesão hepática do que a ALT, porque o aumento da atividade da AST também pode ser devido a lesão do músculo cardíaco ou esquelético4 ou hemólise ex vivo. A meia-vida de AST é de cerca de 22 horas em cães e 80 minutos em Gatos.3 a meia-vida mais Curta Em comparação com a ALT significa que a atividade da AST diminui e retorna ao normal antes da ALT em pacientes com lesão hepática aguda. As condições que podem causar um aumento na atividade AST incluem as listadas na Tabela 1.

A fosfatase alcalina

ALP é uma enzima encontrada nos hepatócitos que revestem os canalículos biliares. É liberado na circulação durante a colestase intra ou extra – hepática. Esta enzima é sensível para a doença hepatobiliar em cães (80%), mas devido às possíveis contribuições das isoenzimas induzidas por ossos e glicocorticóides para a atividade sérica da ALP, sua especificidade é baixa (51%).5 em animais jovens em crescimento, a atividade da ALP é normalmente aumentada devido à isoenzima óssea, com 71% dos cães com menos de 1 ano de atividade da ALP >150 U/L. 6 a ALP óssea também pode ser elevada em pacientes com osteomielite ou osteossarcoma. Pode-se esperar que cães com hiperadrenocorticismo e aqueles que recebem glicocorticóides tenham aumentado a atividade da ALP devido à isoenzima induzida por glicocorticóides. As condições que podem causar um aumento na atividade de ALP incluem as listadas na Tabela 1.

as maiores atividades de ALP foram relatadas com condições como colestase, hepatopatia esteróide, hepatite crônica e necrose hepática.7 Essa falta de especificidade tecidual pode dificultar o aumento da atividade da ALP. A meia-vida do ALP é de aproximadamente 70 horas em cães e 6 horas em Gatos.3 em gatos, que carecem da isoenzima induzida por glicocorticóides com meia-vida mais curta, os aumentos da atividade sérica da ALP são mais específicos para a doença hepatobiliar do que em cães e geralmente são clinicamente relevantes.

a gama-Glutamiltransferase

GGT está associada às membranas celulares dos hepatócitos que formam os canalículos biliares e os ductos biliares, bem como os hepatócitos periportais. É um marcador de colestase intra-hepática (por exemplo, lipidose hepática felina) ou extra-hepática (por exemplo, obstrução do ducto biliar). Em cães, apresenta maior especificidade (87%) e menor sensibilidade (50%) para a doença hepatobiliar em comparação com a ALP.7 em geral, o GGT é um marcador mais sensível da doença hepatobiliar felina do que o ALP. No entanto, em gatos com lipidose hepática felina, o GGT geralmente é apenas levemente elevado.8 não foram realizados estudos definitivos que determinem a semivida de GGT em gatos ou cães. No entanto, as atividades séricas de GGT e ALP diminuem após lesão hepática em uma taxa semelhante em cães, sugerindo que eles têm uma meia-vida semelhante.9

Interpretação das Enzimas Hepáticas Elevações

O grau de aumento hepatocelular-danos atividades enzimáticas podem ajudar a estratificar a gravidade da doença, como follows5:

• Leve: de 2 a 3 vezes elevação na atividade
• Moderada: de 5 a 10 vezes a elevação na atividade
• Marcados: >10 vezes elevação

no Entanto, tais aumentos nem sempre se correlacionam com a gravidade da doença. Isso é verdade em cães e gatos com Derivação portossistêmica e cães com hepatite crônica em estágio final, na qual os hepatócitos são substituídos por tecido fibroso. Portanto, o grau de aumento da enzima hepática deve ser interpretado com cautela.Como o fígado tem uma grande capacidade regenerativa, o grau de elevação das enzimas hepáticas também não deve ser usado para indicar o prognóstico. Por exemplo, um cão com lesão hepática aguda pode ter aumentado gravemente a atividade sérica de ALT, mas ainda pode fazer uma recuperação completa. As tendências de monitoramento Longitudinal nas atividades das enzimas hepáticas podem ajudar a determinar a cronicidade e monitorar a progressão da doença e/ou a resposta ao tratamento.

na avaliação das enzimas hepáticas, é importante determinar que tipo de padrão de elevação está presente (ou seja, dano hepatocelular versus colestase). Um aumento relativamente maior na atividade de ALT e AST indica dano hepatocelular, enquanto um aumento maior na atividade de ALP e GGT indica colestase, que pode ser intra-hepática ou extra-hepática. Estabelecer o padrão pode ajudar a estreitar o diagnóstico diferencial. No entanto, algumas doenças hepáticas podem exibir um padrão misto (por exemplo, colangite, hepatopatia fenobarbital).

testes de função hepática

testes bioquímicos de rotina podem dar aos médicos uma visão sobre muitas funções hepáticas. A caixa 2 apresenta resultados anormais comuns de testes bioquímicos que podem ter causas relacionadas ao fígado, bem como diagnósticos diferenciais importantes a serem considerados para esses resultados do teste. No entanto, devido à capacidade de reserva funcional do fígado, esses testes não são sensíveis à insuficiência hepática. Resultados anormais também podem ser causados por outras condições e, portanto, também carecem de especificidade.

é importante que os médicos não apenas procurem analitos sinalizados como fora de seus respectivos intervalos de referência, mas também observem seus valores reais. Por exemplo, as concentrações séricas de albumina, colesterol e nitrogênio ureico no sangue (BUN) em direção ao limite inferior do intervalo de referência sugerem insuficiência hepática ou desvio portossistêmico. Monitorar as tendências desses valores ao longo do tempo também pode ser informativo.

devido à sensibilidade e especificidade limitadas dos testes bioquímicos, os pacientes com doença hepática confirmada ou suspeita às vezes requerem testes adicionais da função hepática para melhor caracterizar sua doença.

ácidos biliares séricos

a medição das concentrações totais de ácidos biliares séricos (SBA) auxilia no diagnóstico de pacientes com desvios portossistêmicos e na avaliação da função hepática. As indicações potenciais para a medição de SBA incluem:

• Suspeita para portosystemic manobras (por exemplo, convulsões, sinais de encefalopatia)
• Persistentemente aumento das enzimas hepáticas atividades, especialmente ALT
• Grave hypoalbuminemia (<2,0 g/dL) em cães
• Inexplicável de urato de amônio urolithiasis
• Hiperbilirrubinemia quando hemólise não pode ser definitivamente diagnosticada/excluídos (raro)

Em um paciente saudável, SBA são sintetizados a partir do colesterol. Em cães, os ácidos biliares são conjugados com glicina ou taurina e depois armazenados na vesícula biliar, enquanto em gatos eles são conjugados quase exclusivamente com taurina.10 após uma refeição, a vesícula biliar se contrai por causa da secreção de colecistocinina, esvaziando a bile no duodeno. Os ácidos biliares são absorvidos no íleo. Eles são transportados através da circulação portal para o fígado, onde são posteriormente reabsorvidos. Normalmente, esse processo é de cerca de 95% a 98% eficiente.

A recirculação entero-hepática de ácidos biliares é impedida em cães sem vesículas biliares e pacientes com doença ileal ou que tiveram ressecção ileal, causando uma diminuição na SBA concentração. Outras condições que podem causar diminuição das concentrações de SBA incluem má absorção gastrointestinal e diminuição da motilidade gástrica.2 as causas do aumento das concentrações totais de SBA estão listadas na caixa 2. Doenças que causam colestase intra-hepática (lipidose, diabetes mellitus, linfoma, histoplasmose, cirrose) ou colestase extra-hepática (colangite, carcinoma do ducto biliar, vermes hepáticos, colelitíase, pancreatite) podem causar diminuição da excreção de ácido biliar, apesar de não diminuir a massa hepática funcional. Em pacientes com hiperbilirrubinemia, uma vez descartada a hemólise, a medição da SBA não é indicada porque sua concentração será previsivelmente aumentada.

comparado com a amônia do plasma, SBA é fácil de medir e não exige a manipulação especial da amostra. As medidas pré-prandiais emparelhadas e pós-prandiais de 2 horas são geralmente realizadas para aumentar a sensibilidade deste teste (caixa 3). Embora a medição da SBA seja indiscutivelmente o melhor teste de função hepática e desvio portossistêmico em cães e gatos, as concentrações aumentadas não são específicas para nenhuma doença hepatobiliar única. Portanto, este teste pode ser útil para avaliar a probabilidade de doença hepatobiliar; no entanto, não pode determinar definitivamente a doença hepática subjacente. Além disso, este teste não fornece uma avaliação Verdadeiramente quantitativa da função hepática. Devido à capacidade de reserva hepática, é possível que cães com concentrações normais de SBA tenham doença hepatobiliar; portanto, este teste não deve ser usado para rastrear pacientes com doença hepatobiliar. No entanto, a sensibilidade da medida de SBA para shunts portossistêmicos (congênitos e adquiridos) é alta e em um estudo foi relatado como sendo 93% e 100% para cães e gatos com shunt portossistêmico congênito, respectivamente.11

amoníaco

a concentração de amoníaco no sangue pode ser aumentada devido a desvios portossistémicos, insuficiência hepática grave ou deficiências enzimáticas do ciclo da ureia (caixa 4).12 indicações potenciais para medição de amônia no plasma incluem:

• Suspeita para portosystemic manobras
  (por exemplo, convulsões, sinais de encefalopatia)
• Suspeita para o ciclo da uréia deficiência enzimática
  (por exemplo, gato felino hepática lipidosis)
• Inexplicável de urato de amônio urolithiasis

Amoníaco é produzido principalmente pelo catabolismo de glutamina por enterocytes e degradação bacteriana da uréia e proteínas no intestino grosso. Portanto, o sangue proveniente da circulação esplânica é rico em amônia.13 o fígado desintoxica a amônia através de duas vias: (1) o ciclo da ureia, que converte amônia em ureia e (2) consumo de amônia durante a síntese de glutamina pelos hepatócitos. Em animais com desvio portossistêmico ou disfunção hepática grave, o fígado é incapaz de sintetizar glutamina ou uréia suficiente, levando à hiperamonemia. Como a amônia passa livremente pelas membranas, incluindo a barreira hematoencefálica, a hiperamonemia contribui para o desenvolvimento de sinais clínicos de encefalopatia hepática.

a medição de amônia em jejum

o teste de amônia requer tubos heparinizados, transferência da amostra no gelo e separação urgente do plasma e é idealmente realizada dentro de 30 minutos após a coleta da amostra. Estes requisitos podem tornar este ensaio de diagnóstico difícil de executar na prática privada. O aumento da amônia sérica é um marcador sensível para derivações portossistêmicas congênitas e adquiridas, com uma sensibilidade relatada de 83% a 98%.11,14 no entanto, na ausência de desvio portossistêmico, a amônia não é um teste sensível de doença hepática.

teste de tolerância à amônia

quando a amônia é administrada por via oral ou retal a um cão normal, ela deve ser extraída eficientemente da circulação portal pelo fígado. No entanto, cães com um shunt portossistêmico ou diminuição da massa funcional hepática não podem extrair a amônia adicional, levando a um aumento excessivo na concentração plasmática de amônia.

a principal indicação para este teste é a preocupação com insuficiência hepática que não é suportada por testes laboratoriais de rotina. Este teste é desnecessário para cães com amônia basal Aumentada, além de representar um risco de encefalopatia hepática nesses pacientes. Desvantagens da administração oral de amônia incluem15:

• a absorção depende do esvaziamento gástrico.
• podem ocorrer vômitos.
• é estressante para o paciente.
• o sabor do cloreto de amônio é desagradável.

o teste retal de tolerância à amônia evita esses problemas (caixa 5).16 no entanto, não fazemos testes rotineiramente em cães ou gatos.

teste de tolerância à amônia venosa pós-prandial

o teste de tolerância à amônia pós-prandial envolve um procedimento semelhante ao do teste de tolerância à amônia oral ou retal, exceto que os alimentos digeridos fornecem o desafio da amônia e as desvantagens da administração oral são evitadas. O paciente é alimentado com uma dieta comercial contendo cerca de 30% de proteína para fornecer 33 kcal/kg, e uma amostra de sangue é coletada 6 horas após a alimentação. Este teste foi relatado como tendo sensibilidade de 91% para a detecção de desvio portossistêmico, mas na ausência de desvios portossistêmicos não é tão sensível para detectar insuficiência hepática.17

a proteína C

a proteína C é uma proteína anticoagulante produzida pelo fígado. A medição da proteína C fornece informações sobre a função hepática e a perfusão. Em um estudo,18 cães com shunts portossistêmicos congênitos e adquiridos, insuficiência hepática e hepatite crônica apresentaram níveis reduzidos de proteína C, O que os distinguiu de cães com displasia microvascular (hipoplasia da veia porta) e aqueles sem doença hepatobiliar. Com o uso de um valor de corte de 70% de atividade, a proteína C conseguiu distinguir cães com shunt portossistêmico congênito daqueles com displasia microvascular com sensibilidade de 93% e especificidade de 88%.

conclusões

o aumento das atividades enzimáticas hepáticas são resultados comuns na prática de pequenos animais e podem sugerir padrões de doença hepática, incluindo danos hepatocelulares, colestase ou ambos. As enzimas hepáticas, especialmente a ALP, não são específicas para a doença hepática primária. Para avaliar sua significância clínica, uma combinação de história, sinais clínicos, exame físico, imagem diagnóstica e outros resultados de testes de função hepática deve ser considerada. Alterações como hipocolesterolemia ou hialbuminemia podem sugerir disfunção hepática. Medir as concentrações de SBA ou amônia fornece uma avaliação mais precisa da função hepática, mas é importante estar ciente de que pacientes com resultados normais de testes de função hepática ainda podem ter doença hepática. Embora esses testes laboratoriais desempenhem um papel importante no diagnóstico da doença hepática canina e felina, o diagnóstico definitivo geralmente requer uma combinação de imagem diagnóstica e avaliação citológica ou histológica do tecido hepático.