májenzim-értelmezés és májfunkciós tesztek

a hepatobiliáris betegség a kutyák és macskák morbiditásának és mortalitásának fontos oka, és két fő okból diagnosztikai kihívást jelenthet. Először is, a betegek jelzése változik, mert a májbetegség és a diszfunkció bármilyen korú, nemű vagy fajtájú macskákban és kutyákban fordulhat elő (lásd esettanulmányok). Ennek ellenére a beteg jelzése néha fontos nyomokat adhat, mivel bizonyos fajták hajlamosak a betegségre; például a Labrador retrieverek hajlamosak a rézzel összefüggő krónikus hepatitisre. Másodszor, a szérum májenzim aktivitásának emelkedése gyakran előfordul a kis állatok gyakorlatában, de nem specifikusak az elsődleges májbetegségre. A májbetegségek, például a krónikus hepatitis korai szakaszában azonban a betegeknek nincsenek vagy csak finom, nem specifikus klinikai tüneteik lehetnek, például időszakos anorexia vagy letargia. Ezeknél a betegeknél a megnövekedett májenzim aktivitás lehet a probléma első mutatója. A májspecifikus klinikai tünetek, mint például az icterus, ascites, ödéma, polyuria/polydipsia és hepatikus encephalopathia általában a betegség késői szakaszában fordulnak elő, amikor gyakran túl késő ahhoz, hogy megakadályozzák annak progresszióját. Ezért a májbetegség korai diagnosztizálása gyakran a szérum biokémiai vizsgálatán alapul, amely további diagnosztikát eredményezhet, beleértve a májfunkció tesztelését is. Ez a cikk áttekinti a szérum májenzim aktivitás és a májfunkciós tesztek értelmezését és korlátait.

háttér

a máj sokféle metabolikus funkcióval rendelkezik (1.Háttérmagyarázat). E különböző metabolikus szerepek miatt a májműködési zavar számos következménnyel és klinikai patológiai rendellenességgel jár.

a máj egyedülálló abban, hogy vérellátásának nagy részét (75% – át) a portális vénás rendszerből kapja, amely kiszívja a hasi szerveket, például a gyomor-bél traktust, a lépet és a hasnyálmirigyet.1,2 ez azt jelenti, hogy a hasnyálmirigy és a gyomor-bél traktus betegségei másodlagosan befolyásolhatják a májat. A máj számos exogén anyagot (azaz gyógyszereket és toxinokat) metabolizál és/vagy választ ki, amelyek másodlagos májkárosodást okozhatnak.

MÁJENZIMOLÓGIA

a szérum májenzimek az elsődleges hepatobiliáris betegség érzékeny, de nem feltétlenül specifikus markerei. Ezek nem a májfunkció közvetlen markerei. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a hepatocelluláris károsodás markerei, míg az alkalikus foszfatáz (ALP) és a gamma-glutamil-transzferáz (GGT) a kolesztázis markerei.3 minden egyes enzim információt szolgáltathat arról, hogy van-e májbetegség, és segítséget nyújthat a legvalószínűbb differenciáldiagnózishoz.

alanin-aminotranszferáz

az ALT egy citoplazmatikus enzim, amely főleg a hepatocitákban található meg. Ugyanakkor más sejtekben is megtalálható, például a vázizomban, a vesében és a vörösvérsejtekben, kisebb mennyiségben. Az ALT felszabadul a keringésbe, ha hepatocita nekrózis vagy megnövekedett sejtmembrán permeabilitás van, ezért a hepatocelluláris sérülés érzékeny markere. Az ALT a májenzimek közül a leginkább májspecifikus, de esetenként súlyos izomkárosodás vagy ex vivo hemolízis fokozhatja az ALT aktivitását.4 a kreatin-kináz aktivitás egyidejű értékelése segíthet különbséget tenni az izombetegség és a májbetegség között, mivel a kreatin-kináz aktivitás várhatóan fokozódik az izomkárosodás következtében. Az ALT aktivitás fokozható olyan extrahepatikus betegségekben szenvedő betegeknél is, amelyek másodlagosan befolyásolják a májat (például macska hyperthyreosis). Az ALT jelentett felezési ideje kutyáknál körülbelül 60 óra, macskáknál 3,5 óra.3 Ez a viszonylag rövid felezési idő hasznos az akut májkárosodás utáni gyógyulás monitorozásakor. Az 1. táblázatban felsorolt állapotok, amelyek az ALT aktivitás növekedését okozhatják.

az aszpartát-aminotranszferáz

az AST egy citoplazmatikus és mitokondriális enzim, amely a hepatocitákban és más sejtekben található. A máj reverzibilis vagy visszafordíthatatlan károsodása a citoplazmatikus AST felszabadulását okozza; azonban csak a sejt visszafordíthatatlan károsodása okozza a mitokondriális AST felszabadulását. Az AST e két forrása nem különböztethető meg a szérum AST aktivitásának mérésével egy rutin biokémiai panelen.

az AST aktivitás növekedése általában párhuzamos az ALT aktivitásával. Az AST azonban kevésbé specifikus a májkárosodásra, mint az ALT, mert az AST aktivitásának növekedése a szív-vagy vázizom sérülésének is köszönhető4 vagy ex vivo hemolízis. Az AST felezési ideje kutyáknál körülbelül 22 óra, macskáknál 80 perc.3 az ALT-hoz képest rövidebb felezési idő azt jelenti, hogy az akut májkárosodásban szenvedő betegeknél az AST aktivitása csökken, és visszatér a normális szintre az ALT-hoz képest. Az AST aktivitás növekedését okozó feltételek közé tartoznak az 1. táblázatban felsoroltak.

alkalikus foszfatáz

az ALP egy enzim, amely a májsejtekben található, amelyek az epe csatornáit vonják be. Az intra-vagy extrahepatikus kolesztázis során a keringésbe kerül. Ez az enzim kutyáknál érzékeny a hepatobiliáris betegségre (80%), de mivel a csont és a glükokortikoid indukálta izoenzimek hozzájárulhatnak a szérum ALP aktivitáshoz, specifitása alacsony (51%).5 fiatal, növekvő állatokban az ALP aktivitás általában a csont izoenzim miatt fokozódik, az 1 évesnél fiatalabb kutyák 71% – ánál az ALP aktivitás >150 E/L. 6 osteomyelitisben vagy osteosarcomában szenvedő betegeknél a csont ALP is megemelkedhet. A hiperadrenokorticizmusban szenvedő kutyáknál és a glükokortikoidokat kapóknál a glükokortikoid indukálta izoenzim miatt fokozott ALP aktivitás várható. Az ALP aktivitás növekedését okozó állapotok közé tartoznak az 1.táblázatban felsoroltak.

az ALP legmagasabb aktivitását olyan állapotokkal kapcsolatban jelentették, mint a cholestasis, a szteroid hepatopathia, a krónikus hepatitis és a májnekrózis.7 a szöveti specifitás hiánya miatt az ALP aktivitásának növekedése nehezen értelmezhető. Az ALP felezési ideje kutyáknál körülbelül 70 óra, macskáknál 6 óra.3 azoknál a macskáknál, amelyeknél hiányzik a glükokortikoid által indukált izoenzim, rövidebb felezési idővel, a szérum ALP aktivitás fokozódása specifikusabb a hepatobiliaris betegségre, mint kutyáknál, és általában klinikailag releváns.

Gamma-glutamil-transzferáz

a GGT a májsejtek sejtmembránjaihoz kapcsolódik, amelyek az epevezetékeket és az epevezetékeket, valamint a periportális hepatocitákat alkotják. Ez egy marker intrahepatikus (például macska máj lipidózis) vagy extrahepatikus (például epevezeték elzáródás) cholestasis. Kutyáknál az ALP-hez képest magasabb specificitással (87%) és alacsonyabb érzékenységgel (50%) rendelkezik a hepatobiliaris betegségre.7 általában a GGT a macska hepatobiliáris betegség érzékenyebb markere, mint az ALP. Macska máj lipidózisban szenvedő macskáknál azonban a GGT általában csak enyhén emelkedett.8 macskákon és kutyákon nem végeztek a GGT felezési idejét meghatározó végleges vizsgálatokat. A szérum GGT és ALP aktivitás azonban a májkárosodás után hasonló ütemben csökken kutyáknál, ami arra utal, hogy hasonló a felezési idejük.9

a májenzimek emelkedésének értelmezése

a hepatocelluláris károsodást okozó enzimaktivitás növekedésének mértéke segíthet a betegség súlyosságának az alábbiak szerinti rétegződésében5:

• enyhe: 2-3-szoros aktivitási emelkedés
• mérsékelt: 5-10 – szeres aktivitási emelkedés
• jelzett: >10-szeres emelkedés

az ilyen növekedések azonban nem mindig korrelálnak a betegség súlyosságával. Ez igaz a kutyák és macskák portosystemic tolatás és kutyák végstádiumú krónikus hepatitis, amelyben a májsejtek helyébe rostos szövet. Ezért a májenzim-növekedés mértékét óvatosan kell értelmezni.

mivel a máj nagy regenerációs képességgel rendelkezik, a májenzim-emelkedés mértékét szintén nem szabad használni a prognózis jelzésére. Például egy akut májkárosodásban szenvedő kutya súlyosan megnövelheti a szérum ALT aktivitását, de még mindig teljesen felépülhet. A májenzim aktivitás longitudinális monitorozása segíthet a krónikus állapot meghatározásában és a betegség progressziójának és/vagy a kezelésre adott válasz monitorozásában.

a májenzimek értékelésekor fontos meghatározni, hogy milyen típusú emelkedési minta van jelen (azaz hepatocelluláris károsodás a kolesztázissal szemben). Az ALT és az AST aktivitás viszonylag nagyobb mértékű növekedése hepatocelluláris károsodásra utal, míg az ALP és a GGT aktivitás nagyobb növekedése cholestasisra utal, amely intrahepaticus vagy extrahepaticus lehet. A minta megállapítása segíthet a differenciáldiagnózis szűkítésében. Néhány májbetegség azonban vegyes mintázatot mutathat (például cholangitis, fenobarbitál hepatopathia).

májfunkciós vizsgálat

a rutin biokémiai vizsgálatok betekintést nyújthatnak a klinikusoknak számos májfunkcióba. A 2.háttérmagyarázat az olyan biokémiai vizsgálatok gyakori rendellenes eredményeit mutatja be, amelyeknek májjal kapcsolatos okai lehetnek, valamint fontos differenciáldiagnózisokat kell figyelembe venni e vizsgálati eredmények szempontjából. A máj funkcionális tartalékkapacitása miatt azonban ezek a tesztek nem érzékenyek a májelégtelenségre. A rendellenes eredményeket más körülmények is okozhatják, így hiányzik a specifitás is.

fontos, hogy a klinikusok ne csak olyan elemzőket keressenek, amelyek a megfelelő referencia-intervallumukon kívül vannak megjelölve, hanem a tényleges értékeiket is megvizsgálják. Például a szérum albumin, a koleszterin és a vér karbamid-nitrogén (BUN) koncentrációja a referencia-intervallum alsó határa felé májelégtelenségre vagy portoszisztémás tolatásra utal. Ezen értékek időbeli tendenciáinak figyelemmel kísérése szintén informatív lehet.

a biokémiai vizsgálatok korlátozott érzékenysége és specifikussága miatt a megerősített vagy feltételezett májbetegségben szenvedő betegek néha további májfunkciós vizsgálatokat igényelnek betegségük jobb jellemzése érdekében.

szérum epesavak

a szérum epesavak (sba) összkoncentrációjának mérése segíti a portosystemiás söntben szenvedő betegek diagnózisát és a májfunkció értékelését. Az SBA mérésének lehetséges indikációi a következők:

• gyanú portosystemic tolatás (pl rohamok, egyéb jelei encephalopathia)
• tartósan megnövekedett májenzim aktivitás, különösen ALT
• súlyos hypoalbuminaemia (<2,0 g/dL) kutyáknál
• megmagyarázhatatlan ammónium-urát urolithiasis
• Hyperbilirubinemia, amikor hemolízis nem lehet egyértelműen diagnosztizálni/kizárni (nem gyakori)

egészséges betegben az SBA koleszterinből szintetizálódik. Kutyáknál az epesavakat glicinnel vagy taurinnal konjugálják, majd az epehólyagban tárolják, míg macskáknál szinte kizárólag taurinnal konjugálják.10 étkezés után az epehólyag összehúzódik a kolecisztokinin szekréciója miatt, az epe ürítése a duodenumba. Az epesavak felszívódnak az ileumban. A portális keringésen keresztül szállítják a májba, ahol később újra felszívódnak. Általában ez a folyamat körülbelül 95-98% – os hatékonyságú.

az epesavak enterohepatikus recirkulációja gátolt epeköves kutyáknál és ilealis betegségben szenvedő vagy ilealis resectio-ban szenvedő betegeknél, ami az SBA koncentrációjának csökkenését okozza. Egyéb olyan állapotok, amelyek csökkent SBA-koncentrációt okozhatnak, a GI malabszorpció és a csökkent gyomormozgás.2 a teljes SBA-koncentráció emelkedésének okait a 2.Háttérmagyarázat sorolja fel. Az intrahepatikus cholestasist (lipidosis, diabetes mellitus, lymphoma, histoplasmosis, cirrhosis) vagy extrahepatikus cholestasis (cholangitis, epevezeték-karcinóma, májflukes, cholelithiasis, pancreatitis) okozó betegségek csökkent epesav-kiválasztást okozhatnak, annak ellenére, hogy a funkcionális májtömeg nem csökken. Hiperbilirubinémiában szenvedő betegeknél a hemolízis kizárása után az SBA mérése nem javallt, mert koncentrációjuk kiszámíthatóan megnő.

a plazma ammóniával összehasonlítva az SBA könnyen mérhető, és nem igényel különleges mintakezelést. A vizsgálat érzékenységének növelése érdekében általában párosított preprandiális és 2 órás étkezés utáni SBA méréseket végeznek (3.Háttérmagyarázat). Bár az SBA-mérés vitathatatlanul a legjobb teszt a májfunkció és a portoszisztémás tolatás szempontjából kutyáknál és macskáknál, a megnövekedett koncentrációk nem specifikusak egyetlen hepatobiliáris betegségre sem. Ezért ez a teszt hasznos lehet a hepatobiliáris betegség valószínűségének értékelésében; azonban nem tudja véglegesen meghatározni az alapbetegséget. Ezenkívül ez a teszt nem nyújt valóban mennyiségi értékelést a májfunkcióról. A máj tartalékkapacitása miatt a normál SBA koncentrációjú kutyák esetében lehetséges hepatobiliáris betegség; ezért ez a teszt nem használható a betegek hepatobiliáris betegségének szűrésére. Ugyanakkor az SBA-mérés érzékenysége a (veleszületett és szerzett) portosystemiás shuntokra magas, és egy vizsgálatban 93% – ot, illetve 100% – ot jelentettek a veleszületett portosystemiás shunt-ban szenvedő kutyák és macskák esetében.11

ammónia

a vér ammóniakoncentrációja növelhető a portoszisztémás tolatás, a súlyos májelégtelenség vagy a karbamid ciklus enzimhiány miatt (4.Háttérmagyarázat).12 A plazma ammónia mérésének lehetséges indikációi a következők:

• gyanú portosystemic tolatás
  (pl rohamok, egyéb jelei encephalopathia)
• gyanú karbamid ciklus enzimhiány
  (pl macska macska máj lipidózis)
• megmagyarázhatatlan ammónium-urát urolithiasis

ammónia elsősorban által termelt katabolizmus glutamin enterocyták és bakteriális a karbamid és a fehérjék lebomlása a vastagbélben. Ezért a splanchnikus keringésből származó vér ammóniában gazdag.13 a máj két úton méregteleníti az ammóniát: (1) a karbamid ciklus, amely az ammóniát karbamiddá alakítja, és (2) az ammónia fogyasztása a májsejtek glutaminszintézise során. Portoszisztémás tolatásban vagy súlyos májműködési zavarban szenvedő állatokban a máj nem képes elegendő glutamint vagy karbamidot szintetizálni, ami hiperammonémiához vezet. Mivel az ammónia szabadon áthalad a membránokon, beleértve a vér–agy gátat is, a hiperammonémia hozzájárul a máj encephalopathia klinikai tüneteinek kialakulásához.

éhgyomri ammónia mérés

az ammónia vizsgálathoz heparinizált csövekre, a minta jégen történő átvitelére és a plazma sürgős elválasztására van szükség, és ideális esetben a mintagyűjtést követő 30 percen belül el kell végezni. Ezek a követelmények megnehezíthetik ezt a diagnosztikai vizsgálatot a magángyakorlatban. A megnövekedett szérum ammónia érzékeny marker a veleszületett és szerzett portoszisztémás söntök esetében, a jelentett érzékenység 83-98%.11,14 portoszisztémás tolatás hiányában azonban az ammónia nem érzékeny májbetegség-teszt.

ammónia tolerancia teszt

ha az ammóniát orálisan vagy rektálisan adják be egy normál kutyának, a májnak hatékonyan ki kell vonnia a portális keringésből. A portoszisztémás sönt vagy csökkent májfunkciójú kutyák azonban nem tudják kivonni a további ammóniát, ami a plazma ammóniakoncentrációjának túlzott növekedéséhez vezet.

ennek a tesztnek a fő javallata a májelégtelenség aggodalma, amelyet a rutin laboratóriumi vizsgálatok nem támasztanak alá. Ez a teszt felesleges azoknál a kutyáknál, akiknél a kiindulási ammónia megnövekedett, amellett, hogy ezeknél a betegeknél a hepatikus encephalopathia kockázata áll fenn. Az orális ammónia beadásának hátrányai közé tartozik15:

• a felszívódás a gyomor kiürülésétől függ.
• hányás fordulhat elő.
• stresszes a beteg számára.
• az ammónium-klorid íze kellemetlen.

a rektális ammóniatolerancia-teszt elkerüli ezeket a problémákat (5.Háttérmagyarázat).16 azonban nem végzünk rutinszerűen sem kutyákon, sem macskákon tesztet.

étkezés utáni vénás ammónia tolerancia teszt

az étkezés utáni ammónia tolerancia teszt az orális vagy rektális ammónia tolerancia teszthez hasonló eljárást foglal magában, azzal a különbséggel, hogy az emésztett étel biztosítja az ammónia kihívást, és az orális adagolás hátrányai elkerülhetők. A beteget körülbelül 30% fehérjét tartalmazó kereskedelmi étrenddel etetik, hogy 33 kcal/kg-ot biztosítsanak, a vérmintát pedig 6 órával az etetés után gyűjtik. A jelentések szerint ez a teszt 91% – os érzékenységgel rendelkezik a portoszisztémás tolatás kimutatására, de portoszisztémás söntök hiányában nem olyan érzékeny a májelégtelenség kimutatására.17

Protein C

a Protein C a máj által termelt antikoaguláns fehérje. A protein C mérése információt nyújt a májfunkcióról és a perfúzióról. Egy vizsgálatban 18 veleszületett és szerzett portosystemiás shuntban, májelégtelenségben és krónikus hepatitisben szenvedő kutyánál csökkent a protein C szintje, ami megkülönböztette őket a mikrovaszkuláris dysplasiában (portális véna hypoplasia) és a hepatobiliaris betegségben nem szenvedő kutyáktól. A 70% – os aktivitási határérték alkalmazásával a protein C meg tudta különböztetni a veleszületett portosystemiás shuntban szenvedő kutyákat a 93% – os érzékenységű és 88% – os specificitású mikrovaszkuláris dysplasiában szenvedő kutyáktól.

következtetések

a megnövekedett májenzim aktivitás gyakori eredmény a kis állatoknál, és májbetegségre utalhat, beleértve a hepatocelluláris károsodást, a cholestasist vagy mindkettőt. A májenzimek, különösen az ALP, nem specifikusak az elsődleges májbetegségre. Klinikai jelentőségük értékeléséhez figyelembe kell venni az anamnézis, a klinikai tünetek, a fizikális vizsgálat, a diagnosztikai képalkotás és az egyéb májfunkciós vizsgálati eredmények kombinációját. Az olyan változások, mint a hipokoleszterinémia vagy a hipoalbuminémia, májműködési zavarra utalhatnak. Az SBA vagy az ammónia koncentrációjának mérése pontosabb értékelést nyújt a májfunkcióról, de fontos tisztában lenni azzal, hogy a normál májfunkciós vizsgálati eredményekkel rendelkező betegek továbbra is májbetegségben szenvedhetnek. Bár ezek a laboratóriumi vizsgálatok fontos szerepet játszanak a kutyák és macskák májbetegségének diagnosztizálásában, a végleges diagnózis általában a diagnosztikai képalkotás és a májszövet citológiai vagy szövettani értékelésének kombinációját igényli.