Interpretación de Enzimas Hepáticas y Pruebas de Función Hepática

La enfermedad hepatobiliar es una causa importante de morbilidad y mortalidad en perros y gatos y puede presentar un desafío diagnóstico por dos razones principales. En primer lugar, la señal del paciente varía porque la enfermedad hepática y la disfunción pueden ocurrir en gatos y perros de cualquier edad, sexo o raza (ver Estudios de casos). A pesar de esto, la señal del paciente a veces puede dar pistas importantes porque ciertas razas tienen predisposiciones a la enfermedad; por ejemplo, los labradores retriever están predispuestos a la hepatitis crónica asociada al cobre. En segundo lugar, las elevaciones de las actividades de las enzimas hepáticas en suero se encuentran comúnmente en la práctica de animales pequeños, pero no son específicas para la enfermedad hepática primaria. Sin embargo, al principio del curso de las enfermedades hepáticas, como la hepatitis crónica, los pacientes pueden no presentar signos clínicos sutiles o inespecíficos, como la anorexia intermitente o el letargo, o solo presentarlos. En estos pacientes, el aumento de la actividad de las enzimas hepáticas puede ser el primer indicador de un problema. Los signos clínicos más específicos para el hígado, como ictericia, ascitis, edema, poliuria/polidipsia y encefalopatía hepática, tienden a aparecer tarde en el curso de la enfermedad, cuando a menudo es demasiado tarde para prevenir su progresión. Por lo tanto, el diagnóstico temprano de la enfermedad hepática a menudo se basa en pruebas bioquímicas séricas, que pueden inducir diagnósticos adicionales, incluidas pruebas de función hepática. Este artículo revisa la interpretación y las limitaciones de la actividad de las enzimas hepáticas en suero y las pruebas de función hepática.

ANTECEDENTES

El hígado tiene una amplia variedad de funciones metabólicas (Recuadro 1). Debido a estas diversas funciones metabólicas, la disfunción hepática se relaciona con una variedad de secuelas y anomalías clinicopatológicas.

El hígado es único en el sentido de que recibe gran parte de su suministro de sangre (75%) del sistema venoso portal, que drena los órganos abdominales, como el tracto gastrointestinal (GI), el bazo y el páncreas.1,2 Esto significa que las enfermedades del páncreas y del tracto gastrointestinal pueden afectar secundariamente al hígado. El hígado también metaboliza y / o excreta una variedad de sustancias exógenas (es decir, drogas y toxinas) que pueden causar daño hepático secundario.

ENZIMOLOGÍA HEPÁTICA

Las enzimas hepáticas séricas son marcadores sensibles pero no necesariamente específicos de la enfermedad hepatobiliar primaria. No son marcadores directos de la función hepática. La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) son marcadores de daño hepatocelular, mientras que la fosfatasa alcalina (ALP) y la gamma-glutamiltransferasa (GGT) son marcadores de colestasis.3 Cada enzima individual puede proporcionar información sobre si la enfermedad hepática está presente y puede proporcionar pistas sobre el diagnóstico diferencial más probable.

Alanina Aminotransferasa

La ALT es una enzima citoplasmática que se encuentra principalmente en los hepatocitos. Sin embargo, también se encuentra en otras células, como el músculo esquelético, los riñones y los glóbulos rojos, en cantidades más pequeñas. La ALT se libera en la circulación cuando hay necrosis de hepatocitos o aumento de la permeabilidad de la membrana celular y, por lo tanto, es un marcador sensible de lesión hepatocelular. La ALT es la enzima hepática más específica para el hígado, pero ocasionalmente el daño muscular grave o la hemólisis ex vivo pueden aumentar la actividad de la ALT.4 La evaluación simultánea de la actividad de la creatincinasa puede ayudar a discriminar entre enfermedad muscular y enfermedad hepática porque se espera que la actividad de la creatincinasa aumente con el daño muscular. La actividad de ALT también puede aumentar en pacientes con enfermedades extrahepáticas que afectan secundariamente al hígado (por ejemplo, hipertiroidismo felino). Se ha notificado que la semivida de eliminación de ALT es de aproximadamente 60 horas en perros y 3,5 horas en gatos.3 Estas semividas relativamente cortas son útiles cuando se monitorea la recuperación después de una lesión hepática aguda. Las afecciones que pueden causar un aumento de la actividad de ALT incluyen las enumeradas en la Tabla 1.

Aspartato aminotransferasa

La AST es una enzima citoplasmática y mitocondrial que se encuentra en los hepatocitos y otras células. El daño reversible o irreversible al hígado causa la liberación de la AST citoplasmática; sin embargo, solo el daño irreversible a la célula causará la liberación de la AST mitocondrial. Estas dos fuentes de AST no se distinguen midiendo la actividad de AST sérica en un panel de bioquímica de rutina.

Los aumentos en la actividad de la AST generalmente son paralelos a los de la ALT. Sin embargo, la AST es menos específica para lesiones hepáticas que la ALT porque el aumento de la actividad de la AST también puede deberse a lesiones cardíacas o del músculo esquelético4 o a hemólisis ex vivo. La semivida de AST es de aproximadamente 22 horas en perros y 80 minutos en gatos.3 La semivida más corta en comparación con la ALT significa que la actividad de la AST disminuye y vuelve a la normalidad antes que la de la ALT en pacientes con lesión hepática aguda. Las afecciones que pueden causar un aumento en la actividad de AST incluyen las enumeradas en la Tabla 1.

Fosfatasa alcalina

La ALP es una enzima que se encuentra en los hepatocitos que recubren los canalículos biliares. Se libera en la circulación durante la colestasis intrahepática o extrahepática. Esta enzima es sensible a la enfermedad hepatobiliar en perros (80%), pero debido a las posibles contribuciones de los huesos y las isoenzimas inducidas por glucocorticoides a la actividad de la ALP sérica, su especificidad es baja (51%).5 En animales jóvenes en crecimiento, la actividad de la FA normalmente aumenta debido a la isoenzima ósea, con un 71% de perros menores de 1 año con actividad de FA >150 U/L. 6 La FA ósea también puede estar elevada en pacientes con osteomielitis u osteosarcoma. Se puede esperar que los perros con hiperadrenocorticismo y los que reciben glucocorticoides tengan una mayor actividad de FA debido a la isoenzima inducida por glucocorticoides. Las afecciones que pueden causar un aumento en la actividad de la FA incluyen las enumeradas en la Tabla 1.

Se han notificado las actividades más altas de la FA con afecciones como colestasis, hepatopatía esteroidea, hepatitis crónica y necrosis hepática.7 Esta falta de especificidad tisular puede hacer que los aumentos en la actividad de la FA sean difíciles de interpretar. La semivida de la FA es de aproximadamente 70 horas en perros y 6 horas en gatos.3 En gatos que carecen de la isoenzima inducida por glucocorticoides con una semivida más corta, los aumentos de la actividad de la FA sérica son más específicos para la enfermedad hepatobiliar que en perros y generalmente son clínicamente relevantes.

Gamma-Glutamiltransferasa

La GGT se asocia con las membranas celulares de los hepatocitos que forman los canalículos biliares y los conductos biliares, así como con los hepatocitos periportales. Es un marcador de colestasis intrahepática (por ejemplo, lipidosis hepática felina) o extrahepática (por ejemplo, obstrucción de las vías biliares). En perros, tiene una especificidad más alta (87%) y una sensibilidad más baja (50%) para la enfermedad hepatobiliar en comparación con la FA.7 En general, la GGT es un marcador de enfermedad hepatobiliar felina más sensible que la FA. Sin embargo, en gatos con lipidosis hepática felina, la GGT generalmente solo está ligeramente elevada.8 No se han realizado estudios definitivos que determinen la semivida de GGT en gatos o perros. Sin embargo, las actividades de GGT y ALP séricas disminuyen después de la lesión hepática a un ritmo similar en perros, lo que sugiere que tienen una semivida similar.9

Interpretar las elevaciones de las enzimas hepáticas

El grado de aumento de las actividades de las enzimas con daño hepatocelular puede ayudar a estratificar la gravedad de la enfermedad de la siguiente manera: 5:

• Leve: elevación de la actividad de 2 a 3 veces
• Moderada: elevación de la actividad de 5 a 10 veces
• Marcada: > elevación de 10 veces

Sin embargo, tales aumentos no siempre se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Esto es cierto en perros y gatos con derivación portosistémica y perros con hepatitis crónica en fase terminal, en los que los hepatocitos se reemplazan por tejido fibroso. Por lo tanto, el grado de aumento de las enzimas hepáticas debe interpretarse con precaución.

Debido a que el hígado tiene una gran capacidad regenerativa, el grado de elevación de las enzimas hepáticas tampoco debe utilizarse para indicar el pronóstico. Por ejemplo, un perro con lesión hepática aguda puede tener un aumento severo de la actividad de ALT sérica, pero aún puede recuperarse por completo. Las tendencias de monitoreo longitudinal en las actividades de las enzimas hepáticas pueden ayudar a determinar la cronicidad y monitorear la progresión de la enfermedad y/o la respuesta al tratamiento.

Al evaluar las enzimas hepáticas, es importante determinar qué tipo de patrón de elevación está presente (es decir, daño hepatocelular versus colestasis). Un aumento relativamente mayor de la actividad de ALT y AST indica daño hepatocelular, mientras que un aumento mayor de la actividad de ALP y GGT indica colestasis, que podría ser intrahepática o extrahepática. Establecer el patrón puede ayudar a reducir el diagnóstico diferencial. Sin embargo, algunas enfermedades hepáticas pueden mostrar un patrón mixto (por ejemplo, colangitis, hepatopatía fenobarbital).

PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA

Las pruebas bioquímicas de rutina pueden dar a los médicos una idea de muchas funciones hepáticas. El recuadro 2 presenta resultados anormales comunes de pruebas bioquímicas que pueden tener causas relacionadas con el hígado, así como diagnósticos diferenciales importantes a considerar para estos resultados de pruebas. Sin embargo, debido a la capacidad de reserva funcional del hígado, estas pruebas no son sensibles a la insuficiencia hepática. Los resultados anormales también pueden ser causados por otras afecciones y, por lo tanto, también carecen de especificidad.

Es importante que los médicos no solo busquen analitos que estén marcados como fuera de sus respectivos intervalos de referencia, sino que también miren sus valores reales. Por ejemplo, las concentraciones de albúmina sérica, colesterol y nitrógeno ureico en sangre (BUN) hacia el límite inferior del intervalo de referencia sugieren insuficiencia hepática o derivación portosistémica. El seguimiento de las tendencias de estos valores a lo largo del tiempo también puede ser informativo.

Debido a la sensibilidad y especificidad limitadas de las pruebas bioquímicas, los pacientes con enfermedad hepática confirmada o sospechada a veces requieren pruebas adicionales de la función hepática para caracterizar mejor su enfermedad.

Ácidos biliares séricos

La medición de las concentraciones totales de ácidos biliares séricos (SBA) ayuda en el diagnóstico de pacientes con derivaciones portosistémicas y en la evaluación de la función hepática. Las posibles indicaciones para la medición de la SBA incluyen:

• Sospecha de derivación portosistémica (por ejemplo, convulsiones, otros signos de encefalopatía)
• Aumento persistente de las actividades de las enzimas hepáticas, especialmente ALT
• hipoalbuminemia grave (<2,0 g/dL) en perros
• Urolitiasis inexplicable de urato de amonio
• Hiperbilirrubinemia cuando la hemólisis no se puede diagnosticar o excluir definitivamente (poco frecuente)

En un paciente sano, el SBA se sintetiza a partir del colesterol. En los perros, los ácidos biliares se conjugan con glicina o taurina y luego se almacenan en la vesícula biliar, mientras que en los gatos se conjugan casi exclusivamente con taurina.10 Después de una comida, la vesícula biliar se contrae debido a la secreción de colecistoquinina, vaciando la bilis hacia el duodeno. Los ácidos biliares se absorbe en el íleon. Se transportan a través de la circulación portal al hígado, donde posteriormente se reabsorben. Normalmente, este proceso es de aproximadamente 95% a 98% de eficiencia.

La recirculación enterohepática de los ácidos biliares se impide en perros sin vesículas biliares y en pacientes con enfermedad ileal o que han tenido resección ileal, causando una disminución de la concentración de SBA. Otras afecciones que pueden causar una disminución de las concentraciones de SBA incluyen malabsorción gastrointestinal y disminución de la motilidad gástrica.2 En el recuadro 2 se enumeran las causas del aumento de las concentraciones totales de SBA. Las enfermedades que causan colestasis intrahepática (lipidosis, diabetes mellitus, linfoma, histoplasmosis, cirrosis) o colestasis extrahepática (colangitis, carcinoma de vías biliares, trematodos hepáticos, colelitiasis, pancreatitis) pueden causar una disminución de la excreción de ácidos biliares, a pesar de no disminuir la masa hepática funcional. En los pacientes con hiperbilirrubinemia, una vez descartada la hemólisis, no está indicada la medición del SBA porque su concentración aumentará de forma predecible.

En comparación con el amoníaco plasmático, los SBA son fáciles de medir y no requieren un manejo especial de muestras. Por lo general, se realizan mediciones emparejadas de SBA preprandial y posprandial de 2 horas para aumentar la sensibilidad de esta prueba (Recuadro 3). Si bien la medición de la SBA es posiblemente la mejor prueba de la función hepática y la derivación portosistémica en perros y gatos, el aumento de las concentraciones no es específico para ninguna enfermedad hepatobiliar individual. Por lo tanto, esta prueba puede ser útil para evaluar la probabilidad de enfermedad hepatobiliar; sin embargo, no puede determinar definitivamente la enfermedad hepática subyacente. Además, esta prueba no proporciona una evaluación verdaderamente cuantitativa de la función hepática. Debido a la capacidad de reserva hepática, es posible que los perros con concentraciones normales de SBA tengan enfermedad hepatobiliar; por lo tanto, esta prueba no debe usarse para detectar la enfermedad hepatobiliar de los pacientes. Sin embargo, la sensibilidad de la medición de la SBA para derivaciones portosistémicas (congénitas y adquiridas) es alta y, en un estudio, se notificó que fue del 93% y el 100% para perros y gatos con derivación portosistémica congénita, respectivamente.11

La concentración de amoníaco en sangre

puede aumentar debido a la derivación portosistémica, la insuficiencia hepática grave o las deficiencias enzimáticas del ciclo de la urea (Recuadro 4).12 Las posibles indicaciones para la medición de amoníaco en plasma incluyen:

• Sospecha de derivación portosistémica
  (por ejemplo, convulsiones, otros signos de encefalopatía)
• Sospecha de deficiencia enzimática del ciclo de la urea
  (por ejemplo, gato con lipidosis hepática felina)
• urolitiasis inexplicable de urato de amonio

El amoníaco se produce principalmente por catabolismo de glutamina por enterocitos y degradación bacteriana de urea y proteínas en el intestino grueso. Por lo tanto, la sangre procedente de la circulación esplácnica es rica en amoníaco.13 El hígado desintoxica el amoníaco a través de dos vías: (1) el ciclo de la urea, que convierte el amoníaco en urea y (2) el consumo de amoníaco durante la síntesis de glutamina por los hepatocitos. En animales con derivación portosistémica o disfunción hepática grave, el hígado es incapaz de sintetizar suficiente glutamina o urea, lo que conduce a hiperamonemia. Debido a que el amoníaco pasa libremente a través de las membranas, incluida la barrera hematoencefálica, la hiperamonemia contribuye al desarrollo de signos clínicos de encefalopatía hepática.

La medición de amoníaco en ayunas

La prueba de amoníaco requiere tubos heparinizados, transferencia de la muestra en hielo y separación urgente del plasma, y se realiza idealmente dentro de los 30 minutos posteriores a la recolección de la muestra. Estos requisitos pueden dificultar la realización de este ensayo de diagnóstico en la práctica privada. El aumento de amoníaco sérico es un marcador sensible para derivaciones portosistémicas congénitas y adquiridas, con una sensibilidad reportada de 83 a 98%.11,14 Sin embargo, en ausencia de derivación portosistémica, el amoníaco no es una prueba sensible de enfermedad hepática.

Prueba de tolerancia al amoníaco

Cuando el amoníaco se administra por vía oral o rectal a un perro normal, el hígado debe extraerlo de manera eficiente de la circulación portal. Sin embargo, los perros con derivación portosistémica o masa funcional hepática disminuida no pueden extraer el amoníaco adicional, lo que lleva a un aumento excesivo de la concentración plasmática de amoníaco.

La principal indicación para esta prueba es la preocupación por la insuficiencia hepática que no está respaldada por pruebas de laboratorio de rutina. Esta prueba no es necesaria para perros con un nivel basal elevado de amoníaco, además de presentar un riesgo de encefalopatía hepática en estos pacientes. Las desventajas de la administración oral de amoniaco incluyen 15:

• La absorción depende del vaciado gástrico.
• Pueden producirse vómitos.
• es estresante para el paciente.
• El sabor del cloruro de amonio es desagradable.

La prueba de tolerancia al amoníaco rectal evita estos problemas (Recuadro 5).16 Sin embargo, no realizamos pruebas rutinarias en perros o gatos.

Prueba de Tolerancia al amoníaco Venoso posprandial

La prueba de tolerancia al amoníaco posprandial implica un procedimiento similar al de la prueba de tolerancia al amoníaco oral o rectal, excepto que los alimentos digeridos proporcionan el desafío del amoníaco y se evitan las desventajas de la administración oral. Se alimenta al paciente con una dieta comercial que contiene aproximadamente un 30% de proteína para proporcionar 33 kcal / kg, y se toma una muestra de sangre 6 horas después de la alimentación. Se informó que esta prueba tenía una sensibilidad del 91% para la detección de derivaciones portosistémicas, pero en ausencia de derivaciones portosistémicas no es tan sensible para detectar insuficiencia hepática.17

Proteína C

La proteína C es una proteína anticoagulante producida por el hígado. La medición de la proteína C proporciona información sobre la función hepática y la perfusión. En un estudio,18 perros con derivaciones portosistémicas congénitas y adquiridas, insuficiencia hepática y hepatitis crónica tenían niveles reducidos de proteína C, lo que los distinguía de los perros con displasia microvascular (hipoplasia de la vena porta) y los que no tenían enfermedad hepatobiliar. Con el uso de un valor de corte de actividad del 70%, la proteína C podría distinguir a los perros con derivación portosistémica congénita de aquellos con displasia microvascular con una sensibilidad del 93% y una especificidad del 88%.

CONCLUSIONES

El aumento de las actividades de las enzimas hepáticas es un resultado común en la práctica con animales pequeños y puede sugerir patrones de enfermedad hepática, incluyendo daño hepatocelular, colestasis o ambos. Las enzimas hepáticas, especialmente la FA, no son específicas para la enfermedad hepática primaria. Para evaluar su importancia clínica, se debe considerar una combinación de antecedentes, signos clínicos, examen físico, diagnóstico por imágenes y otros resultados de pruebas de función hepática. Cambios como la hipocolesterolemia o la hipoalbuminemia pueden sugerir disfunción hepática. La medición de las concentraciones de SBA o amoníaco proporciona una evaluación más precisa de la función hepática, pero es importante tener en cuenta que los pacientes con resultados normales de las pruebas de función hepática aún pueden tener enfermedad hepática. Aunque estas pruebas de laboratorio desempeñan un papel importante en el diagnóstico de la enfermedad hepática canina y felina, el diagnóstico definitivo generalmente requiere una combinación de diagnóstico por imágenes y evaluación citológica o histológica del tejido hepático.