Leberenzyminterpretation und Leberfunktionstests

Leber- und Gallenerkrankungen sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Hunden und Katzen und können aus zwei Hauptgründen eine diagnostische Herausforderung darstellen. Erstens variieren die Patientensignale, da Lebererkrankungen und -funktionsstörungen bei Katzen und Hunden jeden Alters, Geschlechts oder jeder Rasse auftreten können (siehe Fallstudien). Trotzdem kann das Signal des Patienten manchmal wichtige Hinweise geben, da bestimmte Rassen Krankheitsvorsprünge haben; Zum Beispiel sind Labrador Retriever prädisponiert für Kupfer-assoziierte chronische Hepatitis. Zweitens sind Erhöhungen der Serumleberenzymaktivitäten in der Kleintierpraxis häufig anzutreffen, jedoch nicht spezifisch für primäre Lebererkrankungen. Früh im Verlauf von Lebererkrankungen wie chronischer Hepatitis können Patienten jedoch keine oder nur subtile, unspezifische klinische Symptome wie intermittierende Anorexie oder Lethargie aufweisen. Bei diesen Patienten können erhöhte Leberenzymaktivitäten der erste Indikator für ein Problem sein. Leberspezifische klinische Symptome wie Ikterus, Aszites, Ödeme, Polyurie / Polydipsie und hepatische Enzephalopathie treten in der Regel spät im Krankheitsverlauf auf, wenn es oft zu spät ist, um das Fortschreiten zu verhindern. Daher beruht die frühzeitige Diagnose einer Lebererkrankung häufig auf biochemischen Serumtests, die zu weiteren Diagnosen, einschließlich Leberfunktionstests, führen können. Dieser Artikel befasst sich mit der Interpretation und den Einschränkungen der Serumleberenzymaktivität und der Leberfunktionstests.

HINTERGRUND

Die Leber hat vielfältige Stoffwechselfunktionen (Kasten 1). Aufgrund dieser unterschiedlichen metabolischen Rollen ist eine Leberfunktionsstörung mit einer Vielzahl von Folgen und klinisch-pathologischen Anomalien verbunden.

Die Leber ist insofern einzigartig, als sie einen Großteil ihrer Blutversorgung (75%) aus dem Pfortadersystem erhält, das Bauchorgane wie den Magen-Darm-Trakt (GI), die Milz und die Bauchspeicheldrüse entwässert.1,2 Dies bedeutet, dass Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und des Magen-Darm-Trakts sekundär die Leber betreffen können. Die Leber metabolisiert und / oder scheidet auch eine Vielzahl exogener Substanzen (dh Medikamente und Toxine) aus, die sekundäre Leberschäden verursachen können.

LEBERENZYMOLOGIE

Serum-Leberenzyme sind empfindliche, aber nicht notwendigerweise spezifische Marker für primäre hepatobiliäre Erkrankungen. Sie sind keine direkten Marker der Leberfunktion. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) sind Marker für hepatozelluläre Schäden, während alkalische Phosphatase (ALP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT) Marker für Cholestase sind.3 Jedes einzelne Enzym kann Auskunft darüber geben, ob eine Lebererkrankung vorliegt und Hinweise auf die wahrscheinlichste Differentialdiagnose geben.

Alaninaminotransferase

ALT ist ein zytoplasmatisches Enzym, das hauptsächlich in Hepatozyten vorkommt. Es kommt jedoch auch in anderen Zellen wie Skelettmuskeln, Nieren und roten Blutkörperchen in kleineren Mengen vor. ALT wird bei Hepatozytennekrose oder erhöhter Zellmembranpermeabilität in den Kreislauf freigesetzt und ist daher ein empfindlicher Marker für eine hepatozelluläre Verletzung. ALT ist das leberspezifischste der Leberenzyme, aber gelegentlich können schwere Muskelschäden oder Ex-vivo-Hämolyse die ALT-Aktivität erhöhen.4 Die gleichzeitige Bewertung der Kreatinkinaseaktivität kann helfen, zwischen Muskelerkrankungen und Lebererkrankungen zu unterscheiden, da erwartet wird, dass die Kreatinkinaseaktivität mit Muskelschäden zunimmt. Die ALT-Aktivität kann auch bei Patienten mit extrahepatischen Erkrankungen erhöht sein, die sekundär die Leber betreffen (z. B. feline Hyperthyreose). Die gemeldete Halbwertszeit von ALT betrug bei Hunden etwa 60 Stunden und bei Katzen 3,5 Stunden.3 Diese relativ kurzen Halbwertszeiten sind nützlich bei der Überwachung der Genesung nach einer akuten Leberschädigung. Zu den Bedingungen, die zu einer Erhöhung der ALT-Aktivität führen können, gehören die in Tabelle 1 aufgeführten.

Aspartataminotransferase

AST ist ein zytoplasmatisches und mitochondriales Enzym, das in Hepatozyten und anderen Zellen vorkommt. Eine reversible oder irreversible Schädigung der Leber verursacht die Freisetzung des zytoplasmatischen AST; Nur eine irreversible Schädigung der Zelle führt jedoch zur Freisetzung von mitochondrialem AST. Diese beiden Quellen von AST sind nicht unterscheidbar durch Messung der Serum-AST-Aktivität auf einem Routine-Biochemie-Panel.

Der Anstieg der AST-Aktivität entspricht im Allgemeinen dem der ALT. AST ist jedoch weniger spezifisch für Leberschäden als ALT, da eine Erhöhung der Aktivität von AST auch auf Herz- oder Skelettmuskelverletzungen zurückzuführen sein kann4 oder ex vivo Hämolyse. Die Halbwertszeit von AST beträgt bei Hunden etwa 22 Stunden und bei Katzen 80 Minuten.3 Die kürzere Halbwertszeit im Vergleich zu ALT bedeutet, dass die AST-Aktivität abnimmt und sich vor der ALT bei Patienten mit akuter Leberschädigung normalisiert. Zu den Bedingungen, die eine Erhöhung der AST-Aktivität verursachen können, gehören die in Tabelle 1 aufgeführten.

Alkalische Phosphatase

ALP ist ein Enzym, das in Hepatozyten vorkommt, die die Gallenkanäle auskleiden. Es wird während der intra- oder extrahepatischen Cholestase in den Kreislauf freigesetzt. Dieses Enzym ist empfindlich für Leber- und Gallenerkrankungen bei Hunden (80%), aber aufgrund der möglichen Beiträge von Knochen- und Glukokortikoid-induzierten Isoenzymen zur Serum-ALP-Aktivität ist seine Spezifität gering (51%).5 Bei jungen, heranwachsenden Tieren ist die ALP-Aktivität normalerweise aufgrund des Knochenisoenzyms erhöht, wobei 71% der Hunde unter 1 Jahr eine ALP-Aktivität > 150 U / L aufweisen.6 Die Knochen-ALP kann auch bei Patienten mit Osteomyelitis oder Osteosarkom erhöht sein. Es ist zu erwarten, dass Hunde mit Hyperadrenokortizismus und solche, die Glukokortikoide erhalten, aufgrund des Glukokortikoid-induzierten Isoenzyms eine erhöhte ALP-Aktivität aufweisen. Zu den Bedingungen, die zu einer Erhöhung der ALP-Aktivität führen können, gehören die in Tabelle 1 aufgeführten.

Die höchsten Aktivitäten von ALP wurden bei Erkrankungen wie Cholestase, Steroidhepatopathie, chronischer Hepatitis und Lebernekrose berichtet.7 Dieser Mangel an Gewebespezifität kann eine Erhöhung der Aktivität von ALP schwer zu interpretieren machen. Die Halbwertszeit von ALP beträgt bei Hunden etwa 70 Stunden und bei Katzen 6 Stunden.3 Bei Katzen, denen das Glukokortikoid-induzierte Isoenzym mit einer kürzeren Halbwertszeit fehlt, sind Erhöhungen der Serum-ALP-Aktivität spezifischer für Leber- und Gallenerkrankungen als bei Hunden und im Allgemeinen klinisch relevant.

Gamma-Glutamyltransferase

GGT ist mit den Zellmembranen von Hepatozyten assoziiert, die die Gallenkanäle und Gallengänge sowie periportale Hepatozyten bilden. Es ist ein Marker für intrahepatische (z. B. feline Leberlipidose) oder extrahepatische (z. B. Gallengangsobstruktion) Cholestase. Bei Hunden hat es eine höhere Spezifität (87%) und eine geringere Sensitivität (50%) für hepatobiliäre Erkrankungen im Vergleich zu ALP.7 Im Allgemeinen ist GGT ein empfindlicherer Marker für hepatobiliäre Erkrankungen bei Katzen als ALP. Bei Katzen mit feliner hepatischer Lipidose ist die GGT jedoch im Allgemeinen nur leicht erhöht.8 Es wurden keine definitiven Studien zur Bestimmung der Halbwertszeit von GGT bei Katzen oder Hunden durchgeführt. Die Serum-GGT- und ALP-Aktivitäten nehmen jedoch nach Leberschäden bei Hunden mit ähnlicher Geschwindigkeit ab, was darauf hindeutet, dass sie eine ähnliche Halbwertszeit haben.9

Interpretation von Leberenzymerhöhungen

Der Grad der Zunahme der hepatozellulären Schädigungsenzymaktivitäten kann dazu beitragen, den Schweregrad der Erkrankung wie folgt zu stratifizieren5:

• Mild: 2- bis 3-fache Erhöhung der Aktivität
• Moderat: 5- bis 10-fache Erhöhung der Aktivität
• Markiert: >10-fache Erhöhung

Solche Erhöhungen korrelieren jedoch nicht immer mit der Schwere der Erkrankung. Dies gilt für Hunde und Katzen mit portosystemischem Shunting und Hunde mit chronischer Hepatitis im Endstadium, bei denen Hepatozyten durch fibröses Gewebe ersetzt werden. Daher sollte der Grad des Anstiegs der Leberenzyme mit Vorsicht interpretiert werden.

Da die Leber über eine große Regenerationsfähigkeit verfügt, sollte der Grad der Leberenzymerhöhung auch nicht zur Prognose herangezogen werden. Zum Beispiel kann ein Hund mit akuter Leberschädigung eine stark erhöhte Serum-ALT-Aktivität aufweisen, sich aber dennoch vollständig erholen. Die longitudinale Überwachung von Trends bei Leberenzymaktivitäten kann bei der Bestimmung der Chronizität und der Überwachung des Krankheitsverlaufs und / oder des Ansprechens auf die Behandlung hilfreich sein.

Bei der Bewertung von Leberenzymen ist es wichtig zu bestimmen, welche Art von Erhöhungsmuster vorliegt (dh hepatozelluläre Schädigung versus Cholestase). Ein relativ größerer Anstieg der ALT- und AST-Aktivität weist auf eine hepatozelluläre Schädigung hin, während ein größerer Anstieg der ALP- und GGT-Aktivität auf eine Cholestase hinweist, die intrahepatisch oder extrahepatisch sein kann. Die Festlegung des Musters kann helfen, die Differentialdiagnose einzugrenzen. Einige Lebererkrankungen können jedoch ein gemischtes Muster aufweisen (z. B. Cholangitis, phenobarbitale Hepatopathie).

LEBERFUNKTIONSTESTS

Routinemäßige biochemische Tests können Klinikern einen Einblick in viele Leberfunktionen geben. Kasten 2 enthält häufige abnormale Ergebnisse biochemischer Tests, die leberbedingte Ursachen haben können, sowie wichtige Differentialdiagnosen, die für diese Testergebnisse zu berücksichtigen sind. Aufgrund der funktionellen Reservekapazität der Leber sind diese Tests jedoch nicht empfindlich für Leberinsuffizienz. Abnormale Ergebnisse können auch durch andere Bedingungen verursacht werden und daher auch keine Spezifität aufweisen.

Für Kliniker ist es wichtig, nicht nur nach Analyten zu suchen, die als außerhalb ihrer jeweiligen Referenzintervalle markiert sind, sondern auch nach ihren tatsächlichen Werten. Beispielsweise deuten Serumalbumin-, Cholesterin- und Blutharnstoffstickstoffkonzentrationen (BUN) in Richtung der unteren Grenze des Referenzintervalls auf eine Leberinsuffizienz oder einen portosystemischen Shunt hin. Die Überwachung von Trends dieser Werte im Laufe der Zeit kann ebenfalls aufschlussreich sein.

Aufgrund der begrenzten Sensitivität und Spezifität biochemischer Tests benötigen Patienten mit bestätigter oder vermuteter Lebererkrankung manchmal zusätzliche Leberfunktionstests, um ihre Krankheit besser charakterisieren zu können.

Serumgallensäuren

Die Messung der Gesamtkonzentrationen von Serumgallensäuren (SBA) hilft bei der Diagnose von Patienten mit portosystemischen Shunts und bei der Beurteilung der Leberfunktion. Mögliche Indikationen für die SBA-Messung sind:

• Verdacht auf portosystemisches Shunting (z. B. Krampfanfälle, andere Anzeichen einer Enzephalopathie)
• Anhaltend erhöhte Leberenzymaktivitäten, insbesondere ALT
• Schwere Hypoalbuminämie (< 2,0 g / dl) bei Hunden
• Ungeklärte Ammoniumurat-Urolithiasis
• Hyperbilirubinämie, wenn Hämolyse nicht eindeutig diagnostiziert/ausgeschlossen werden kann (gelegentlich)

Bei einem gesunden Patienten werden SBA aus Cholesterin synthetisiert. Bei Hunden werden Gallensäuren an Glycin oder Taurin konjugiert und dann in der Gallenblase gespeichert, während sie bei Katzen fast ausschließlich mit Taurin konjugiert werden.10 Nach einer Mahlzeit zieht sich die Gallenblase aufgrund der Sekretion von Cholecystokinin zusammen und entleert die Galle in den Zwölffingerdarm. Gallensäuren werden im Ileum absorbiert. Sie werden über den Pfortaderkreislauf in die Leber transportiert, wo sie anschließend resorbiert werden. Normalerweise ist dieser Prozess etwa 95% bis 98% effizient.

Die enterohepatische Rezirkulation von Gallensäuren ist bei Hunden ohne Gallenblase und Patienten mit Ileumerkrankung oder Ileumresektion behindert, was zu einer Abnahme der SBA-Konzentration führt. Andere Zustände, die zu verminderten SBA-Konzentrationen führen können, sind GI-Malabsorption und verminderte Magenmotilität.2 Ursachen für erhöhte SBA-Gesamtkonzentrationen sind in Kasten 2 aufgeführt. Krankheiten, die intrahepatische Cholestase (Lipidose, Diabetes mellitus, Lymphom, Histoplasmose, Zirrhose) oder extrahepatische Cholestase (Cholangitis, Gallengangskarzinom, Leberegel, Cholelithiasis, Pankreatitis) verursachen, können eine verminderte Gallensäureausscheidung verursachen keine Abnahme der funktionellen Lebermasse. Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie ist die Messung von SBA nach Ausschluss einer Hämolyse nicht indiziert, da ihre Konzentration vorhersehbar erhöht ist.

Im vergleich mit plasma ammoniak, SBA sind einfach zu messen und tun nicht erfordern keine spezielle probe handhabung. Gepaarte präprandiale und 2-stündige postprandiale SBA-Messungen werden normalerweise durchgeführt, um die Empfindlichkeit dieses Tests zu erhöhen (Box 3). Während die SBA-Messung wohl der beste Test für die Leberfunktion und das portosystemische Shunting bei Hunden und Katzen ist, sind erhöhte Konzentrationen nicht spezifisch für eine einzelne hepatobiliäre Erkrankung. Daher kann dieser Test hilfreich sein, um die Wahrscheinlichkeit einer Leber- und Gallenerkrankung zu bewerten. Darüber hinaus liefert dieser Test keine wirklich quantitative Beurteilung der Leberfunktion. Aufgrund der Leberreservekapazität ist es möglich, dass Hunde mit normalen SBA-Konzentrationen eine Leber- und Gallenerkrankung haben; Daher sollte dieser Test nicht verwendet werden, um Patienten auf Leber- und Gallenerkrankungen zu untersuchen. Die Sensitivität der SBA-Messung für portosystemische Shunts (angeboren und erworben) ist jedoch hoch und betrug in einer Studie 93% bzw. 100% für Hunde und Katzen mit angeborenem portosystemischem Shunt.11

Ammoniak

Die Ammoniakkonzentration im Blut kann aufgrund von portosystemischem Shunt, schwerer Leberinsuffizienz oder Enzymmangel im Harnstoffzyklus erhöht sein (Kasten 4).12 Mögliche Indikationen für die Plasma-Ammoniak-Messung sind:

• Verdacht auf portosystemisches Shunting
  (z. B. Krampfanfälle, andere Anzeichen einer Enzephalopathie)
• Verdacht auf Harnstoffzyklusenzymmangel
  (z. B. Katze mit Katzenleberlipidose)
• Ungeklärte Ammoniumurat-Urolithiasis

Ammoniak wird hauptsächlich durch den Katabolismus von Glutamin produziert durch Enterozyten und bakteriellen Abbau von Harnstoff und Proteinen im Dickdarm. Daher ist Blut aus dem splanchnischen Kreislauf reich an Ammoniak.13 Die Leber entgiftet Ammoniak auf zwei Wegen: (1) der Harnstoffzyklus, der Ammoniak in Harnstoff umwandelt, und (2) der Verbrauch von Ammoniak während der Glutaminsynthese durch Hepatozyten. Bei Tieren mit portosystemischem Shunt oder schwerer Leberfunktionsstörung kann die Leber nicht ausreichend Glutamin oder Harnstoff synthetisieren, was zu Hyperammonämie führt. Da Ammoniak frei über Membranen, einschließlich der Blut–Hirn-Schranke, gelangt, trägt Hyperammonämie zur Entwicklung klinischer Anzeichen einer hepatischen Enzephalopathie bei.

Fasten Ammoniakmessung

Die Ammoniakprüfung erfordert heparinisierte Röhrchen, den Transfer der Probe auf Eis und die dringende Trennung des Plasmas und wird idealerweise innerhalb von 30 Minuten nach der Probenentnahme durchgeführt. Diese Anforderungen können die Durchführung dieses diagnostischen Tests in der Privatpraxis erschweren. Erhöhtes Serumammoniak ist ein empfindlicher Marker für angeborene und erworbene portosystemische Shunts mit einer berichteten Empfindlichkeit von 83% bis 98%.11,14 In Ermangelung eines portosystemischen Shunts ist Ammoniak jedoch kein empfindlicher Test für Lebererkrankungen.

Ammoniak-Toleranztest

Wenn Ammoniak einem normalen Hund oral oder rektal verabreicht wird, sollte es durch die Leber effizient aus dem Pfortaderkreislauf extrahiert werden. Hunde mit einem portosystemischen Shunt oder einer verminderten Leberfunktionsmasse können das zusätzliche Ammoniak jedoch nicht extrahieren, was zu einem übermäßigen Anstieg der Ammoniakkonzentration im Plasma führt.

Die Hauptindikation für diesen Test ist die Besorgnis über Leberinsuffizienz, die nicht durch routinemäßige Labortests gestützt wird. Dieser Test ist bei Hunden mit erhöhtem Ausgangswert nicht erforderlich und stellt bei diesen Patienten ein Risiko für eine hepatische Enzephalopathie dar. Nachteile der oralen Ammoniakverabreichung umfassen15:

• Die Resorption hängt von der Magenentleerung ab.
• Erbrechen kann auftreten.
• Es ist stressig für den Patienten.
• Der Geschmack des Ammoniumchlorids ist unangenehm.

Der rektale Ammoniak-Toleranztest vermeidet diese Probleme (Kasten 5).16 Wir führen jedoch weder routinemäßig Tests bei Hunden noch bei Katzen durch.

Postprandialer venöser Ammoniaktoleranztest

Der postprandiale Ammoniaktoleranztest beinhaltet ein ähnliches Verfahren wie der orale oder rektale Ammoniaktoleranztest, mit der Ausnahme, dass verdaute Nahrung die Ammoniakherausforderung bereitstellt und die Nachteile der oralen Verabreichung vermieden werden. Der Patient wird mit einer kommerziellen Diät gefüttert, die etwa 30% Protein enthält, um 33 kcal / kg bereitzustellen, und 6 Stunden nach der Fütterung wird eine Blutprobe entnommen. Es wurde berichtet, dass dieser Test eine Empfindlichkeit von 91% für den Nachweis von portosystemischem Shunting aufweist, aber in Abwesenheit von portosystemischen Shunts ist er nicht so empfindlich für den Nachweis von Leberinsuffizienz.17

Protein C

Protein C ist ein gerinnungshemmendes Protein, das von der Leber produziert wird. Die Messung von Protein C gibt Aufschluss über Leberfunktion und Perfusion. In einer Studie hatten 18 Hunde mit angeborenen und erworbenen portosystemischen Shunts, Leberversagen und chronischer Hepatitis einen verringerten Protein C-Spiegel, was sie von Hunden mit mikrovaskulärer Dysplasie (Pfortaderhypoplasie) und solchen ohne hepatobiliäre Erkrankung unterschied. Bei Verwendung eines Cutoff-Wertes von 70% Aktivität konnte Protein C Hunde mit kongenitalem portosystemischem Shunt von denen mit mikrovaskulärer Dysplasie mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 88% unterscheiden.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Erhöhte Leberenzymaktivitäten sind häufige Ergebnisse in der Kleintierpraxis und können auf Muster von Lebererkrankungen hindeuten, einschließlich hepatozellulärer Schäden, Cholestase oder beidem. Leberenzyme, insbesondere ALP, sind nicht spezifisch für primäre Lebererkrankungen. Um ihre klinische Bedeutung zu bewerten, muss eine Kombination aus Anamnese, klinischen Symptomen, körperlicher Untersuchung, diagnostischer Bildgebung und anderen Leberfunktionstestergebnissen in Betracht gezogen werden. Veränderungen wie Hypocholesterinämie oder Hypoalbuminämie können auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Die Messung von SBA- oder Ammoniakkonzentrationen liefert eine genauere Beurteilung der Leberfunktion, aber es ist wichtig zu wissen, dass Patienten mit normalen Leberfunktionstestergebnissen immer noch eine Lebererkrankung haben können. Obwohl diese Labortests eine wichtige Rolle bei der Diagnose von Lebererkrankungen bei Hunden und Katzen spielen, erfordert die endgültige Diagnose in der Regel eine Kombination aus diagnostischer Bildgebung und zytologischer oder histologischer Beurteilung des Lebergewebes.