tolkning og leverfunktionstest

hepatobiliær sygdom er en vigtig årsag til sygelighed og dødelighed hos hunde og katte og kan udgøre en diagnostisk udfordring af to hovedårsager. For det første varierer patientsignalet, fordi leversygdom og dysfunktion kan forekomme hos katte og hunde af enhver alder, køn eller race (se casestudier). På trods af dette kan patientens signalering undertiden give vigtige spor, fordi visse racer har sygdomsprædispositioner; for eksempel er Labrador retrievere disponeret for kobberassocieret kronisk hepatitis. For det andet er forhøjelser af serumlever-aktiviteter almindeligt forekommende i praksis med små dyr, men er ikke specifikke for primær leversygdom. Tidligt i løbet af leversygdomme, såsom kronisk hepatitis, kan patienter imidlertid ikke have nogen eller kun subtile, uspecifikke kliniske tegn, såsom intermitterende anoreksi eller sløvhed. Hos disse patienter kan øget aktivitet i leveren være den første indikator for et problem. Flere leverspecifikke kliniske tegn, såsom icterus, ascites, ødemer, polyuria/polydipsi og hepatisk encefalopati, har tendens til at forekomme sent i sygdomsforløbet, når det ofte er for sent at forhindre dets progression. Derfor er tidlig diagnose af leversygdom ofte afhængig af biokemisk test i serum, hvilket kan medføre yderligere diagnostik, herunder leverfunktionstest. Denne artikel gennemgår fortolkningen og begrænsningerne af serumlever-aktivitet og leverfunktionstest.

baggrund

leveren har en lang række metaboliske funktioner (boks 1). På grund af disse forskellige metaboliske roller, leverdysfunktion er forbundet med en række følgevirkninger og klinikopatologiske abnormiteter.

leveren er unik, fordi den modtager meget af sin blodforsyning (75%) Fra portalvenesystemet, som dræner abdominale organer, såsom mave-tarmkanalen (GI), milt og bugspytkirtlen.1,2 Dette betyder, at sygdomme i bugspytkirtlen og mave-tarmkanalen sekundært kan påvirke leveren. Leveren metaboliserer og / eller udskiller også en række eksogene stoffer (dvs.stoffer og toksiner), der kan forårsage sekundær leverskade.

hepatisk ENSYMOLOGI

Serumlever er følsomme, men ikke nødvendigvis specifikke markører for primær hepatobiliær sygdom. De er ikke direkte markører for leverfunktion. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) er markører for hepatocellulær skade, mens alkalisk phosphatase (ALP) og gamma-glutamyltransferase (GGT) er markører for kolestase.3 hver enkelt kan give oplysninger om, hvorvidt leversygdom er til stede, og kan give ledetråde til den mest sandsynlige differentielle diagnose.

alaninaminotransferase

ALT er et cytoplasmatisk ferment, der hovedsageligt findes i hepatocytter. Det findes dog også i andre celler, såsom skeletmuskulatur, nyre og røde blodlegemer, i mindre mængder. ALT frigives i kredsløbet, når der er hepatocytnekrose eller øget cellemembranpermeabilitet og derfor er en følsom markør for hepatocellulær skade. ALT er den mest leverspecifikke af leveren, men lejlighedsvis alvorlig muskelskade eller eks vivo hæmolyse kan øge ALT-aktiviteten.4 samtidig evaluering af kreatinkinaseaktivitet kan hjælpe med at skelne mellem muskelsygdom og leversygdom, fordi kreatinkinaseaktivitet forventes at stige med muskelskader. ALT-aktivitet kan også øges hos patienter med ekstrahepatiske sygdomme, der sekundært påvirker leveren (f.eks. Den rapporterede halveringstid for alat er rapporteret at være omkring 60 timer hos hunde og 3,5 timer hos katte.3 Disse relativt korte halveringstider er nyttige, når man overvåger bedring efter akut leverskade. Forhold, der kan forårsage en stigning i ALT-aktivitet, inkluderer dem, der er anført i tabel 1.

aspartataminotransferase

ASAT er et cytoplasmatisk og mitokondrielt stof, der findes i hepatocytter og andre celler. Reversibel eller irreversibel skade på leveren forårsager frigivelse af den cytoplasmatiske AST; dog vil kun irreversibel skade på cellen forårsage frigivelse af mitokondrie AST. Disse to kilder til AST kan ikke skelnes ved at måle serum AST-aktivitet på et rutinemæssigt biokemipanel.

stigninger i AST-aktivitet er generelt parallelle med alat-aktiviteten. AST er dog mindre specifik for leverskade end ALT, fordi stigninger i aktivitet af AST også kan skyldes hjerte-eller skeletmuskelskade4 eller eks vivo hæmolyse. Halveringstiden for AST er ca. 22 timer hos hunde og 80 minutter hos katte.3 Den kortere halveringstid sammenlignet med alat betyder, at ASAT-aktiviteten falder og vender tilbage til normal før alat-aktiviteten hos patienter med akut leverskade. Forhold, der kan forårsage en stigning i AST-aktivitet, inkluderer dem, der er anført i tabel 1.

alkalisk Phosphatase

ALP er et ferment, der findes i hepatocytter, der linjer galdekanaliculi. Det frigives i kredsløbet under intra – eller ekstrahepatisk kolestase. Dette er følsomt for hepatobiliær sygdom hos hunde (80%), men på grund af de mulige bidrag fra knogler og glukokortikoid-inducerede isoensymer til serumalp-aktivitet er dets specificitet lav (51%).5 hos unge, voksende dyr øges ALP-aktiviteten normalt på grund af knogleisoensymet, hvor 71% af hunde yngre end 1 år har ALP-aktivitet >150 U/L. 6 Benalp kan også være forhøjet hos patienter med osteomyelitis eller osteosarkom. Hunde med hyperadrenocorticisme og dem, der får glukokortikoider, kan forventes at have øget ALP-aktivitet på grund af det glukokortikoid-inducerede isoensym. Forhold, der kan forårsage en stigning i ALP-aktivitet, inkluderer dem, der er anført i tabel 1.

de højeste aktiviteter af ALP er rapporteret med tilstande som kolestase, steroid hepatopati, kronisk hepatitis og levernekrose.7 Denne mangel på vævsspecificitet kan gøre stigninger i ALP ‘ s aktivitet svært at fortolke. Halveringstiden for ALP er ca.70 timer hos hunde og 6 timer hos katte.3 hos katte, der mangler glukokortikoid-induceret isoensym med en kortere halveringstid, er stigninger i serumalp-aktivitet mere specifikke for hepatobiliær sygdom end hos hunde og er generelt klinisk relevante.

Gamma-Glutamyltransferase

GGT er forbundet med cellemembraner af hepatocytter, der danner galdekanaliculi og galdekanaler, såvel som periportale hepatocytter. Feline hepatisk lipidose) eller ekstrahepatisk (f.eks. Hos hunde har den en højere specificitet (87%) og lavere følsomhed (50%) for hepatobiliær sygdom sammenlignet med ALP.7 generelt er GGT en mere følsom markør for feline hepatobiliær sygdom end ALP. Hos katte med feline hepatisk lipidose er GGT dog generelt kun mildt forhøjet.8 der er ikke udført definitive undersøgelser af halveringstiden for GGT hos katte eller hunde. Serum-GGT-og ALP-aktiviteter falder dog efter leverskade med en lignende hastighed hos hunde, hvilket antyder, at de har en lignende halveringstid.9

tolkning af Leverstigninger

graden af stigningen i hepatocellulær skadesaktivitet kan hjælpe med at stratificere sygdommens sværhedsgrad som følger5:

• Mild: 2-til 3 gange højde i aktivitet
• moderat: 5 – til 10 gange højde i aktivitet
• markeret: >10 gange højde

sådanne stigninger korrelerer imidlertid ikke altid med sygdommens sværhedsgrad. Dette gælder hos hunde og katte med portosystemisk shunting og hunde med kronisk hepatitis i slutstadiet, hvor hepatocytter erstattes af fibrøst væv. Derfor bør graden af stigning i leveren fortolkes med forsigtighed.

da leveren har en stor regenerativ kapacitet, bør graden af forhøjelse af leveren heller ikke bruges til at indikere prognose. For eksempel kan en hund med akut leverskade have alvorligt øget serum ALT-aktivitet, men kan stadig gøre en fuld bedring. Longitudinal overvågning tendenser i leveren kan hjælpe med at bestemme kronicitet og overvågning sygdomsprogression og/eller respons på behandling.

ved evaluering af leverceller er det vigtigt at bestemme, hvilken type elevationsmønster der er til stede (dvs.hepatocellulær skade versus kolestase). En relativt større stigning i ALT-og AST-aktivitet indikerer hepatocellulær skade, mens en større stigning i ALP-og GGT-aktivitet indikerer kolestase, som kan være intrahepatisk eller ekstrahepatisk. Etablering af mønsteret kan hjælpe med at indsnævre differentialdiagnosen. Imidlertid kan nogle leversygdomme vise et blandet mønster (f.eks.

leverfunktionstest

rutinemæssig biokemisk test kan give klinikere et indblik i mange leverfunktioner. Boks 2 præsenterer almindelige unormale resultater af biokemiske tests, der kan have leverrelaterede årsager samt vigtige differentielle diagnoser, der skal overvejes for disse testresultater. På grund af leverens funktionelle reservekapacitet er disse tests imidlertid ikke følsomme for leverinsufficiens. Unormale resultater kan også være forårsaget af andre tilstande og mangler således også specificitet.

det er vigtigt for klinikere at ikke kun kigge efter analytter, der er markeret som værende uden for deres respektive referenceintervaller, men også se på deres faktiske værdier. For eksempel antyder serumalbumin, kolesterol og blodurinstofnitrogen (BUN) koncentrationer mod den nedre grænse for referenceintervallet leverinsufficiens eller portosystemisk shunting. Overvågning af tendenser i disse værdier over tid kan også være informativ.

på grund af den begrænsede følsomhed og specificitet af biokemiske tests kræver patienter med bekræftet eller mistænkt leversygdom undertiden yderligere leverfunktionstest for bedre at karakterisere deres sygdom.

Serumgaldesyrer

måling af de totale koncentrationer af serumgaldesyrer (SBA) aids ved diagnosticering af patienter med portosystemiske shunts og ved vurdering af leverfunktion. Potentielle indikationer for SBA-måling inkluderer:

• mistanke om portosystemisk shunting (f. eks. anfald, andre tegn på encefalopati)
• vedvarende øget aktivitet i leveren, især alat
• alvorlig hypoalbuminæmi (<2, 0 g/dL) hos hunde
• uforklarlig ammoniumurat urolithiasis
• hyperbilirubinæmi, når hæmolyse ikke kan være forårsaget af definitivt diagnosticeret/ekskluderet (ikke almindelig)

i en sund patient syntetiseres SBA fra kolesterol. Hos hunde konjugeres galdesyrer til glycin eller Taurin og opbevares derefter i galdeblæren, mens de hos katte næsten udelukkende konjugeres med taurin.10 efter et måltid kontraherer galdeblæren på grund af udskillelse af cholecystokinin, tømning af galde i tolvfingertarmen. Galdesyrer absorberes i ileum. De transporteres via portalcirkulationen til leveren, hvor de efterfølgende reabsorberes. Normalt er denne proces omkring 95% til 98% effektiv.

den enterohepatiske recirkulation af galdesyrer hindres hos hunde uden galdeblære og patienter med ileal sygdom eller som har haft ileal resektion, hvilket forårsager et fald i SBA-koncentration. Andre tilstande, der kan forårsage nedsatte SBA-koncentrationer, inkluderer GI-malabsorption og nedsat gastrisk motilitet.2 Årsager til øgede samlede SBA-koncentrationer er anført i Boks 2. Sygdomme, der forårsager intrahepatisk kolestase (lipidose, diabetes mellitus, lymfom, histoplasmose, cirrose) eller ekstrahepatisk kolestase (cholangitis, galdekanalcarcinom, leverflukes, kolelithiasis, pancreatitis) kan forårsage nedsat galdesyreudskillelse på trods af intet fald i funktionel levermasse. Hos patienter med hyperbilirubinæmi, når hæmolyse er udelukket, er måling af SBA ikke indikeret, fordi deres koncentration forudsigeligt øges.

sammenlignet med plasma ammoniak er SBA let at måle og kræver ikke særlig prøvehåndtering. Parrede præprandiale og 2-timers postprandiale SBA-målinger udføres normalt for at øge følsomheden af denne test (boks 3). Mens SBA-måling uden tvivl er den bedste test af leverfunktion og portosystemisk shunting hos hunde og katte, øgede koncentrationer er ikke specifikke for nogen enkelt hepatobiliær sygdom. Derfor kan denne test være nyttig til evaluering af sandsynligheden for hepatobiliær sygdom; det kan dog ikke endeligt bestemme den underliggende leversygdom. Derudover giver denne test ikke en virkelig kvantitativ vurdering af leverfunktionen. På grund af den hepatiske reservekapacitet er det muligt for hunde med normale SBA-koncentrationer at have hepatobiliær sygdom; derfor bør denne test ikke bruges til at screene patienter for hepatobiliær sygdom. Imidlertid er følsomheden af SBA-måling for portosystemiske shunts (medfødt og erhvervet) høj, og i en undersøgelse blev rapporteret at være henholdsvis 93% og 100% for hunde og katte med medfødt portosystemisk shunt.11

ammoniak

ammoniakkoncentrationen i blodet kan øges på grund af portosystemisk shunting, svær leverinsufficiens eller mangel på urinstofcyklus (boks 4).12 potentielle indikationer for måling af ammoniak i plasma inkluderer:

• mistanke om portosystemisk shunting
  (f.eks. anfald, andre tegn på encefalopati)
• mistanke om urinstofcyklus-mangel
  (f. eks. kat med feline hepatisk lipidose)
• uforklarlig ammoniumurat urolithiasis

ammoniak produceres hovedsageligt ved katabolisme af glutamin af enterocytter og bakterielle nedbrydning af urinstof og proteiner i tyktarmen. Derfor er blod, der kommer fra den splanchniske cirkulation, rig på ammoniak.13 leveren afgifter ammoniak gennem to veje: (1) urinstofcyklussen, der omdanner ammoniak til urinstof og (2) forbrug af ammoniak under glutaminsyntese af hepatocytter. Hos dyr med portosystemisk shunting eller svær leverdysfunktion er leveren ikke i stand til at syntetisere tilstrækkelig glutamin eller urinstof, hvilket fører til hyperammonæmi. Fordi ammoniak frit passerer over membraner, herunder blod-hjerne-barrieren, bidrager hyperammonæmi til udviklingen af kliniske tegn på hepatisk encefalopati.

fastende Ammoniakmåling

Ammoniakprøvning kræver hepariniserede rør, overførsel af prøven på is og hurtig adskillelse af plasma og udføres ideelt inden for 30 minutter efter prøveopsamling. Disse krav kan gøre dette diagnostiske assay vanskeligt at udføre i privat praksis. Øget serumammoniak er en følsom markør for medfødte og erhvervede portosystemiske shunts med en rapporteret følsomhed på 83% til 98%.11,14 i fravær af portosystemisk shunting er ammoniak imidlertid ikke en følsom test af leversygdom.

Ammoniaktolerancetest

når ammoniak administreres oralt eller rektalt til en normal hund, skal den ekstraheres effektivt fra portalcirkulationen i leveren. Dog kan hunde med en portosystemisk shunt eller nedsat leverfunktionel masse ikke ekstrahere den ekstra ammoniak, hvilket fører til en overdreven stigning i plasmakoncentrationen af ammoniak.

hovedindikationen for denne test er bekymring for leverinsufficiens, der ikke understøttes af rutinemæssig laboratorietest. Denne test er unødvendig for hunde med øget ammoniak ved baseline ud over at udgøre en risiko for hepatisk encefalopati hos disse patienter. Ulemper ved oral ammoniakadministration omfatter15:

• Absorption afhænger af gastrisk tømning.
• opkastning kan forekomme.
• det er stressende for patienten.
• smagen af ammoniumchloridet er ubehagelig.

den rektale ammoniaktolerancetest undgår disse problemer (Boks 5).16 Vi udfører dog ikke rutinemæssigt hverken test hos hunde eller katte.

Postprandial venøs Ammoniaktolerancetest

den postprandiale ammoniaktolerancetest involverer en procedure, der ligner den i den orale eller rektale ammoniaktolerancetest, bortset fra at fordøjet mad giver ammoniakudfordringen, og ulemperne ved oral administration undgås. 30% protein for at give 33 kcal/kg, og en blodprøve opsamles 6 timer efter fodring. Denne test blev rapporteret at have 91% følsomhed til påvisning af portosystemisk shunting, men i fravær af portosystemiske shunts er den ikke så følsom til påvisning af leverinsufficiens.17

Protein C

Protein C er et antikoagulantprotein produceret af leveren. Måling af protein C giver information om leverfunktion og perfusion. I en undersøgelse havde 18 hunde med medfødte og erhvervede portosystemiske shunts, leversvigt og kronisk hepatitis nedsat niveau af protein C, hvilket adskiller dem fra hunde med mikrovaskulær dysplasi (portalvenehypoplasi) og dem uden hepatobiliær sygdom. Ved anvendelse af en afskæringsværdi på 70% aktivitet kunne protein C skelne hunde med medfødt portosystemisk shunt fra dem med mikrovaskulær dysplasi med en følsomhed på 93% og en specificitet på 88%.

konklusioner

øgede leveraktiviteter er almindelige resultater i praksis med små dyr og kan antyde mønstre af leversygdom, herunder hepatocellulær skade, kolestase eller begge dele. Lever, især ALP, er ikke specifikke for primær leversygdom. For at evaluere deres kliniske betydning skal en kombination af historie, kliniske tegn, fysisk undersøgelse, diagnostisk billeddannelse og andre leverfunktionstestresultater overvejes. Ændringer såsom hypokolesterolæmi eller hypoalbuminæmi kan antyde leverdysfunktion. Måling af SBA-eller ammoniakkoncentrationer giver en mere nøjagtig vurdering af leverfunktionen, men det er vigtigt at være opmærksom på, at patienter med normale leverfunktionstestresultater stadig kan have leversygdom. Selvom disse laboratorietests spiller en vigtig rolle i diagnosticering af leversygdomme hos hunde og katte, kræver endelig diagnose normalt en kombination af diagnostisk billeddannelse og cytologisk eller histologisk vurdering af levervæv.